Иммунитет – это биологическое явление, которое обеспе­чивается совокупностью реакций взаимодействия между сис­темой иммунитета организма и биологически активными аген­тами – антигенами, в том числе микроорганизмами. Это вза­имодействие может приводить к разным проявлениям: не­восприимчивости организма к возбудителям инфекции; неот-вечаемости (толерантности) к антигенам; гиперчувствитель­ности, аллергии на антигены-аллергены; аутоиммунным реак­циям и развитию иммунологической памяти – способности отвечать усиленной и быстрой реакцией на повторный контакт с тем же антигеном. Основной функцией иммунной системы является защита организма от веществ, несущих признаки чу­жеродной генетической информации: вирусов, бактерий, про­стейших, чужеродных и злокачественных клеток, высокомоле­кулярных веществ.

Реакции иммунной системы могут быть специфическими и неспецифическими. Специфические реакции запускаются антителами или активированными Т-лимфоцитами при их взаи­модействии с соответствующими антигенами. Неспецифичес­кие реакции осуществляются мононуклеарными фагоцитами, гранулоцитами, комплементом и тромбоцитами.

Способность реагировать выработкой специфических имму­ноглобулинов (антител) при контакте с чужеродными антиген­ными продуктами свойственна всем позвоночным млекопита­ющим. Этот феномен является важной составляющей понятия "иммунитет", которое подразумевает систему наследственно полученных и индивидуально приобретенных защитных при­знаков, которые, обеспечивая постоянство внутренней среды макроорганизма, определяют его невосприимчивость к дейст­вию микробов и их токсинов.

По происхождению противоинфекционный иммунитет мо­жет быть видовым (наследственным) и приобретенным. При­обретенный иммунитет может быть постинфекционным и поствакцинальным. По качеству приобретенный иммунитет делят на антитоксический, антимикробный, инфекционный (нестерильный) и противовирусный.

Видовой иммунитет обусловлен биологическими особеннос­тями данного вида животных и человека. Он неспецифичен, устойчив, передается по наследству и связан с особенностями генотипа конкретного вида.

Приобретенный иммунитет специфичен и в ряде случае не­стабилен. Известны следующие формы приобретенного имму­нитета:

  • постинфекционный – образуется после перенесенной ин­фекции, продолжается месяцы, годы или всю жизнь;
  • естественный пассивный – возникает вслед за получением материнских антител через плаценту, с молоком, он исче­зает после периода лактации;
  • поствакцинальный – формируется под влиянием вакцин на многие месяцы или несколько лет;
  • искусственный пассивный – обусловливается инъекциями готовых антител. Его продолжительность определяется пе­риодом полураспада введенных иммуноглобулинов.

Местный иммунитет является элементом общего и обеспе­чивает защиту покровов организма, сообщающихся с внешней средой. Он обусловлен нормальной микрофлорой, лизоцимом, комплементом, макрофагами, секреторными иммуноглобули­нами и другими факторами и тесно смыкается с неспецифи­ческой антиинфекционной резистентностью. Последняя пред­ставлена как минимум двумя механизмами – естественной ус­тойчивостью и тахифилаксией.

Первый механизм обусловлен механическими и биологичес­кими барьерами, ферментными системами клеток, специальными белками крови, принимающими участие в защитных реакциях (ферменты, С-реактивный белок, интерферон, трансферрин, комплемент, пропердин и др.), фагоцитами, натураль­ными киллерами, механизмами фибринолиза и т.д. Большую роль в обеспечении противоинфекционной защиты играет вос­паление с образованием в очаге молочной кислоты и других бактерицидных продуктов.

Второй механизм включается при попадании в организм чужеродной сыворотки, низкомолекулярных нуклеиновых кис­лот, эндотоксинов и др. Ключевым компонентом тахифилаксии являются макрофаги.

Сложный каскад реакций, ведущих к образованию антител, начинается с преобразования антигенов макрофагами и их представления лимфоцитам – Т-хелперам. Последние выделя­ют медиаторы, активирующие В-клетки. Таким образом, всту­пивший в контакт с Т-хелпером макрофаг взаимодействует с В-лимфоцитом, который получает от Т-клетки два сигнала: неспецифический и специфический. В результате В-лимфоцит трансформируется в плазматическую клетку, синтезирую­щую иммуноглобулины.

Иммунная система представляет собой совокупность лимфоидных органов, не объединенных в единую анатомическую структуру, но работающую согласованно за счет взаимодейст­вия подвижных клеток, продуцируемых ими медиаторов и дру­гих факторов. Центральными органами являются вилочковая железа (тимус) и бурса (сумка) Фабрициуса (лимфоидные об­разования кишечника у птиц), которые обусловливают соот­ветственно клеточный и гуморальный иммунитет. Тимус явля­ется центром иммунологического надзора, где проходят "обу­чение" Т-лимфоциты, а также тимусные факторы, управляю­щие Т-клетками, находящимися в циркуляции. Центральным органом, влияющим на образование и функционирование полноценных В-клеток у человека, являются функциональные аналоги бурсы Фабрициуса – костный мозг, лимфатические образования кишечника и других органов.

Периферические органы иммунной системы – это минда­лины, селезенка, лимфатические узлы, аппендикс, лимфоид­ные скопления во внутренних органах, а также кровь.

Основные системы, непосредственно участвующие в индук­ции и реализации иммунных реакций, представлены лимфо­цитами, мононуклеарными фагоцитами, гранулоцитами, ком­плементом, тромбоцитами, которые взаимодействуют между собой посредством цитокинов (табл. 16.1).

Главными клетками, посредством которых развертываются иммунологические реакции, являются лимфоциты. В костном мозге образуются их родоначальники – стволовые клетки-предшественники Т- и В-лимфоцитов, которые дозревают в соответствующих центральных органах иммунной системы, об­растая рецепторами.

Таблица 16.1. Основные системы, обеспечивающие иммунный ответ

Система

Основные места локализации реаги­рующих клеток и факторов

Клетки и факторы, участвующие в иммунных реакциях

клетки

медиаторы

Лимфо­циты

Тимус, костный мозг, лимфати­ческие узлы, миндалины, пейеровы бляшки, кровь, другие лимфоидные образования

Лимфоциты Т- и В-типов и их суб­популяции, нату­ральные киллерные клетки, плаз­матические клет­ки

Лимфокины, интер-лейкины, иммуно­глобулины, медиато­ры гиперчувстви­тельности замедлен­ного типа и др.

Монону-клеарные фагоциты

Кровь, лимфоид­ные органы, кожа и другие органы и ткани

Моноциты кро­ви, тканевые ма­крофаги, клетки Лангерганса, глиальные клетки мозга и др.

Монокины, интер-лейкины, фактор некроза опухолей, интерфероны, ком­племент и др.

Гранулоциты

Кровь, костный мозг

Нейтрофилы, ба-зофилы, эозино-филы

Медиаторы гипер­чувствительности немедленного типа, ферменты и др.

Компле­мент

Кровь

-

Компоненты ком­племента

Благодаря наличию этих рецепторов Т- и В-лимфоциты обретают способность реагировать с антигена­ми, т.е. становятся иммунокомпетентными. Т-лимфоциты со­ставляют до 70% всех иммунокомпетентных клеток, являются долгоживущими, постоянно присутствуют в крови, многократ­но циркулируя через периферические органы иммунной сис­темы, никогда не возвращаются в тимус, но постоянно на­ходятся под его контролем. Все Т-лимфоциты дифференци­рованы на ряд субпопуляций, имеющих различающиеся функции.

Т-хелперы (помощники) являются регулирующими клетка­ми. Участвуют в распознавании антигенов в совокупности с молекулами II класса гистосовместимости и не являются го­могенной популяцией клеток. На поверхности этой субпопу­ляции лимфоцитов экспрессируется молекула СD4, которая обеспечивает взаимодействие с другими лимфоцитами по типу "клетка-клетка" и передачу сигнала в клетку после связывания Т-хелпера с антигенпредставляющей клеткой. В результате дифференцировки образуются два типа Т-хелперов – Тh1 и Th2. Thl-лимфоциты регулируют иммунный ответ по клеточ­ному типу против внутриклеточных паразитов. Внеклеточные патогены нейтрализуются и выводятся из организма благодаря гуморальному иммунитету, поддерживаемому Тh2-лимфоцита-ми. Без них невозможна трансформация В-лимфоцитов в плаз­матические клетки, вырабатывающие антитела. Т-хелперы уси­ливают клеточные реакции иммунной системы. Уничтожение этой субпопуляции лимфоцитов, например при развернутой клинической картине ВИЧ-инфекции (СПИДе), значительно ослабляет организм, и он погибает от банальных или оппорту­нистических инфекций, злокачественных опухолей. Thl-лимфоциты несут на своей поверхности СD26-молекулы, а Тh2-лим­фоциты – CD62L- и СD30-молекулы.

Цитотоксические Т-клетки способны тормозить слишком сильные и слишком затянувшиеся иммунологические реакции, уничтожают злокачественные, пересаженные, мутантные, мо­дифицированные, стареющие, пораженные вирусами и бакте­риями клетки. Супрессорно-цитотоксическую функцию Т-лимфоцитов идентифицирует маркерная молекула CD8, которая осуществляет также две функции: межклеточное взаимодейст­вие и трансдукцию сигнала, а также стабилизирует Т-клетки, несущие рецепторы к антигенам клеток-мишеней. Специфи­ческое и неспецифическое действие лимфоцитов этой субпо­пуляции распространяется на В-лимфоциты, макрофаги, Т-хелперы. Нарушение их функций провоцирует формирова­ние аутоиммунных и аллергических заболеваний.

Среди В-лимфоцитов также существуют субпопуляции, причем не только В-, но и Т-зависимые, В-супрессоры, В-хелперы и т.д. В-лимфоциты являются непосредственными пред­шественниками антителообразующих плазматических клеток. В норме они продуцируют антитела настолько разнообразной специфичности, что могут связываться практически с любым чужеродным белком, даже синтетическим.

Другая популяция мононуклеарных клеток – натуральные (естественные) киллеры (NK-клетки) – убивают спонтанно во­зникающие злокачественные клетки без участия антител и комплемента. Происхождение этих клеток остается до сих пор неясным, многие из них имеют морфологию больших грану­лярных лимфоцитов. На их поверхности находится CD 16 – низкоаффинный Fc-рецептор, который является основной иден­тификационной молекулой естественных киллерных клеток.

Помимо перечисленных выше клеток, цитотоксической способностью наделены нелимфоидные клетки – моноциты, макрофаги, нейтрофилы, эозинофилы.

Межклеточные взаимодействия и регуляцию иммунного от­вета осуществляют цитокины – протеины, продуцируемые клетками иммунной системы. К ним относят интерлейкины (ИЛ), лимфокины, хемокины, факторы – стимуляторы клеток, интерфероны (ИФ), факторы супрессии, факторы некроза опу­холей и др. Эти цитокины воздействуют в зоне их образования непосредственно на клетки, расположенные рядом (паракрин-ный эффект) или непосредственно на клетку, в которой они образовались (аутокринный эффект). Только некоторые из них, например интерлейкин-1 (ИЛ-1), фактор некроза опухо­лей (ФНО), оказывают общий цитокиновый эффект, отдален­ный от места образования этих белков. Большинство цитокинов продуцируется моноцитами и макрофагами и участвует в иммунорегуляции и гемопоэзе (табл. 16.2). Им отводится ве­дущая роль в развертывании генерализованного воспалитель­ного каскада при сепсисе, панкреатите и других заболеваниях, сопровождающихся эндотоксикозом.

Таблица 16.2. Цитокинзависимые функции моноцитов и макрофа­гов

Функции моноцитов/ макрофагов

Цитокины-эффекторы

Гемопоэтическая

Гемопоэтический колониестимулирую-щий фактор; ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-3, ИЛ-12, ФНО-α

Иммуностимулирующая

ИЛ-1α,β, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-12, ИЛ-15, ФНО-α

Провоспалительная

ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α

Иммуносупрессивная

ИЛ-10

Противовоспалительная

ИЛ-6, ИЛ-10

Неотрегулированная экспрессия цитокинов выявляется при воспалительных заболеваниях, аутоиммунных процессах, гемопоэтических новообразованиях, злокачественных новообразо­ваниях.

Центральную роль в регуляции клеточного иммунитета иг­рает растворимый гликопротеид ИЛ-2, который продуцируется активированными Т-лимфоцитами-хелперами, трансформиро­ванными Т- и В-клетками, лейкемическими клетками, лимфо-цитарными натуральными киллерными клетками.

Уровень ИЛ-2 в сыворотке крови повышается при аллерги­ческих, аутоаллергических заболеваниях, отторжениях транс­плантата, в остром периоде первичной инфекции при ответе на тимусзависимые антигены. Снижение уровня ИЛ-2 проис­ходит при онкологических заболеваниях, тяжелых вирусных инфекциях, ожогах, травмах, вторичных иммунодефицитных состояниях (в том числе при СПИДе), при лечении цитоста­тиками, ионизирующем облучении.

Определение цитокинового статуса необходимо для объек­тивной оценки нарушений в иммунной системе, в том числе при инфекционных заболеваниях и гнойно-воспалительных процессах. Можно условно выделить ключевые цитокины, по­вышающие или понижающие защиту организма от инфек­ции. К первым можно отнести ИЛ-12, ИЛ-18, интерферон-γ (ИФ-γ), ко вторым – ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10. Эти группы цитокинов определяют направление дифференцировки Т-хелперов. Важно также определение ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-8, от действия которых зависит интенсивность развития воспалительной ре­акции.

Независимое от лимфоцитов распознавание бактериальных антигенов и последующее уничтожение в первую очередь грамотрицательных бактерий происходит также с помощью системы комплемента, которая является одной из основных систем врожденного иммунитета. Функция этой системы состоит в отличении "своего" от "несвоего". Эффекторные механизмы системы комплемента делятся на пять групп в зависимости от функции: 1) опсонизация микробов для поглощения их фаго­цитами; 2) непосредственное уничтожение бактерий путем их лизиса; 3) активация и хемотаксическое привлечение лейкоци­тов в очаг воспаления; 4) процессинг (специфическое расщеп­ление) иммунных комплексов; 5) индукция специфических антител путем усиленной локализации антигенов на поверх­ности В-лимфоцитов и антигенпредставляющих клеток и сни­жения порога активации В-лимфоцитов.

Существуют три пути (механизма) активации комплемента: классический, альтернативный и лектиновый. Все они ведут к образованию конвертазы, расщепляющей С3 на С3а и С3b (рис. 16.1). По классическому пути развертывается зависимая от антител активация комплемента, роль первого ферментного комплекса в нем выполняет белок С1. По альтернативному пути происходит самопроизвольная "холостая" активация комплемента, за счет чего в плазме крови поддерживается небольшая концентрация С3b. На поверхности собственных клеток регуляторные белки разрушают молекулы С3 и подав­ляют дальнейшую активацию комплемента. На чужеродных структурах, лишенных регуляторных белков, начинается аль­тернативная активация комплемента.

Активация по альтернативному пути служит механизмом неспецифического врожденного иммунитета. Классический путь является связующим звеном между врожденным и приоб­ретенным иммунитетом, филогенетически появившимся срав­нительно недавно. Лектиновый путь почти идентичен класси­ческому, но запускается независимо от антител (табл. 16.3). Конечная фаза активации комплемента – это образование ли-зирующего мембрану комплекса, его внедрение в мембрану микробных клеток и последующая гибель микроорганизма.

 

 

 

Рис. 16.1. Классический и альтернативный пути активации компле­мента.

Таблица 16.3. Активаторы комплемента по классическому, аль­тернативному и пектиновому пути

Биологические структуры

Пути активации комплемента

классический

лектиновый

альтернативный

Иммуногло­булины

Комплексы IgGl, IgG2, IgG3 или IgM с антигеном

-

Комплексы IgG, IgA или IgE с анти­геном (менее эф­фективны, чем при классическом пути)

Микроорга­низмы:

     

бактерии

-

Многие грамотри-цательные и грамположительные бакте­рии

Многие грамотри-цательные и грам-положительные бактерии

вирусы

Ретровирусы, ви­рус везикулярно­го стоматита

-

Клетки, инфициро­ванные некоторы­ми вирусами (на­пример, вирусом Эпштейна–Барр)

другие

Микоплазмы

-

Трипаносомы, лейшмании, мно­гие грибы

Прочие вещества

Полианионы (ДНК, липид А, кардиолипин, гепарин, хондро-итинсульфат)

Биополимеры с многочислен­ными концевы­ми остатками маннозы

Декстрансульфат, гетерологичные эритроциты, поли­сахариды (напри­мер, агароза)

В подобных случаях в качестве фактора приобретенного иммунитета могут функционировать только бактерицидные ан­титела. Они активируют комплемент в непосредственной бли­зости от участков бактериальной поверхности, где его опсони-зирующий и литический потенциалы могут реализоваться.

Однако наружный слой клеточной стенки большинства грамотрицательных бактерий содержит ЛПС с длинными бо­ковыми цепями О-полисахаридов, которые не только активи­руют комплемент, но и фиксируют лизирующий мембрану комплекс на таком расстоянии от цитоплазматической мем­браны, при котором опсонизация и лизис невозможны. По­добным этому механизмом обладают клетки гладких вариантов грамотрицательных бактерий (Е. coli, Salmonella, Pseudomo­nas) – способны связывать, но при этом быстро отщепляют лизирующий мембрану комплекс C5b–С9. Высокое содержа­ние сиаловой кислоты в бактериальных капсулах и клеточных мембранах хозяина защищает их от действия комплемента. Именно поэтому N. meningitis, Е. coli K1 и стрептококки группы А совершенно неуязвимы для комплемента. Более того, М-белок стрептококка группы А способен усиливать диссо­циацию комплекса С3bВ.

Способностью лизировать ряд бактерий некоторых видов, в основном грамотрицательных, обладают также NK-клетки и даже цитотоксические Т-клетки при простом контакте. Однако большую часть бактерий уничтожают фагоциты.

Процесс фагоцитоза состоит из нескольких стадий: 1) хемо­таксис – привлечение фагоцитирующих клеток в очаг инфек­ции и воспаления продуктами активации комплемента, локаль­но выделяемыми цитокинами и хемокинами; 2) связывание фагоцитов с микробными клетками, с помощью лектинов мик­робных клеток, лектинов фагоцитарных клеток, компонентов комплемента, Fc-рецепторов на фагоцитарных клетках, спо­собных соединяться с антителами, связавшимися с бактерия­ми; 3) поглощение микробов фагоцитами; 4) запуск бактери­цидных механизмов; 5) инактивация и лизис микробных кле­ток. Поглощенная фагоцитом микробная клетка подвергается действию кислородзависимых и кислороднезависимых бакте­рицидных механизмов.

Кислородзависимые механизмы реализуются посредством реакционноспособных метаболитов кислорода. Их образование связано с активностью фермента, восстанавливающего О2 с образованием супероксидного анион-радикала (О2) – токсич­ного для бактерий метаболита. В свою очередь эти радикалы превращаются в другие: потенциально токсичные гидроксильные радикалы (ОН), синглетный молекулярный кислород (∆gO2) и пероксид водорода (Н2О2). Под влиянием миелопер-оксидазы и каталазы лизосом из пероксидов в присутствии галоидных соединений образуются дополнительные токсичные вещества, например гипойодит и гипохлорит (производные НIO и НСlO). Другой бактерицидный механизм основан на образовании токсичного для бактерий и опухолевых клеток оксида азота (NO). Предположительно под действием NO в макрофагах погибают микобактерии.

К кислороднезависимым бактерицидным механизмам отно­сят систему катионных антибиотикоподобных белков фагоцитар­ных клеток. Это богатые остатками цистеина и аргинина катионные пептиды (дифензины), составляющие от 30 до 50 % всех белков гранул. Дифензины могут уничтожать самые разные мик­роорганизмы, например S. aureus, P. aeruginosa, E. coli, Cryptocoecus neoformans и обладающий оболочкой вирус простого герпеса.

Специфический иммунитет в большой мере определяется антителами, которые представлены в организме пятью класса­ми иммуноглобулинов. При этом антитела данной специфич­ности почти всегда представлены иммуноглобулинами разных классов. Противоинфекционный иммунитет реализуется анти­телами, относящимися к классам А, М и G. Аллергические реакции развиваются при участии IgE. Общим правилом по­явления специфических антител в сыворотке крови является следующее: первыми после контакта с инфекционным агентом или после иммунизации появляются антитела класса IgM, за­тем – класса IgG, еще позднее появляются иммуноглобулины класса А с той же специфичностью. Такая последовательность отражает законы онто- и филогенеза: эволюционно первыми появились антитела класса IgM. Переключение синтеза на IgG происходит через несколько дней, но при вторичном иммун­ном ответе сразу синтезируются антитела класса IgG.

Впервые антитела обнаруживаются в крови через 3–4 дня после контакта с антигеном (латентный период), их содержа­ние резко возрастает в течение нескольких дней (период лога­рифмического возрастания концентрации), причем время уд­воения титров антител может измеряться несколькими часами. Максимальная концентрация антител некоторое время поддер­живается на одном уровне (период максимума), а затем, при отсутствии контакта с антигеном, постепенно снижается (пе­риод снижения). При повторном контакте с этим же антигеном развивается вторичный иммунный ответ, основными отличия­ми которого являются укороченный латентный период, более быстрый подъем в период интенсивного прироста концентра­ции антител и большие значения максимальных титров. Спо­собность к вторичному иммунному ответу сохраняется в тече­ние нескольких месяцев и даже лет и служит одним из прояв­лений иммунологической памяти (рис. 16.2).

 
   

Рис. 16.2. Динамика накопления антител в сыворотке крови при первичном (I) и вторичном (II) ответе на антиген.

АГ – антиген; Л – латентный период; В – период логарифмического возрас­тания антител; М – период максимума; С – период снижения.

При оценке иммунного ответа на бактериальные антигены необходимо помнить, что разные виды микробов имеют раз­личающиеся видовые антигены, специфичные для каждого ви­да, типовые антигены, которые обусловливают существование серологических типов внутри вида, и групповые антигены, об­щие для родственных между собой микробов. При этом каж­дый антиген стимулирует выработку соответствующих специ­фических антител, которые могут образовывать соединения только со "своим" антигеном. На этом принципе основана серологическая диагностика инфекционных заболеваний.

Особенности динамики антител и принадлежность их к классу М или G необходимо учитывать при трактовке полу­ченных результатов в ходе комплексного исследования иммун­ного статуса у пациентов.