Факторы патогенности бактерий можно разделить на две большие группы. Первая группа обеспечивает бактериям воз­можность проникновения в ткани хозяина посредством таких механизмов, как адгезия, антифагоцитарная защита, инвазив-ность, распространение. Вторая группа связана с токсиногенезом, т.е. способностью патогенов продуцировать токсины. В то время как первая группа факторов патогенности обеспечивает процесс инфекции, вторая – наиболее прямо вовлечена в фор­мирование собственно заболевания. Это не означает, что ток­сины не играют роли на первых этапах взаимодействия пара­зита и хозяина, но указывает на их наиболее важную роль как специфических веществ. Важно помнить, что в настоящее вре­мя имеется множество патогенных видов бактерий, вызываю­щих заболевание посредством токсинов, которые они проду­цируют.

Недавно исполнилось 100 лет с момента открытия первого бактериального токсина. В 1888 г. Ру и Иерсин сообщили о том, что безмикробные фильтраты С. diphtheriae обладают ле­тальным эффектом для морских свинок. Характер патологоанатомических изменений у погибших морских свинок после введения им фильтратов напоминал изменения, развивающие­ся у этих животных после заражения летальной дозой живой культуры С. diphtheriae. Таким образом, стало понятно, что не сам микроб, размножаясь в тканях макроорганизма, вызывает их поражение, а поражения развиваются в результате воздей­ствия специальных бактериальных продуктов, совокупность которых и стали называть "токсином".

Вскоре обнаружилось, что безмикробные фильтраты Сl. bo­tulinum и Сl. tetani также обладают летальным эффектом при испытании их на экспериментальных животных. Со временем количество видов бактерий, способных продуцировать токси­ны, существенно расширилось. Следует подчеркнуть, что "ток­сином" сначала называли стерильные культуральные фильтра­ты патогенных штаммов бактерий, которые обладали токсичес­ким эффектом при введении их экспериментальным живот­ным. По мере накопления фактического материала выясни­лось, что такие культуральные фильтраты содержат в своем составе целый ряд биологически активных веществ, не имею­щих отношения к токсичности. С другой стороны, сама спо­собность того или иного бактериального вещества вызывать летальный эффект у животных стала обязательной и характер­ной особенностью бактериальных токсинов. В результате ко­личество биологически активных веществ бактерий, которое включалось в категорию токсинов, существенно возросло. Классической иллюстрацией к сказанному является классифи­кация токсинов, продуцируемых возбудителем газовой гангре­ны. В данном случае в категорию токсинов включены, помимо гемолизинов, даже протеаза, гиалуронидаза и нейраминидаза. В последнее время ферменты патогенных бактерий не относят к токсинам. Однако количество веществ, включенных в эту категорию, все же достаточно велико и составляет около 150.

Таким образом, не вызывает сомнения тот факт, что в процессе жизнедеятельности патогенные бактерии продуциру­ют целый ряд биологически активных веществ, которые при введении животным проявляют токсический эффект. Некото­рые из них оказывают токсическое воздействие не только на животных, но и на культуры клеток. В то же время имеются вещества бактерий, которые вызывают гибель животных, но не обнаруживают токсического эффекта по отношению к клеточ­ным культурам. Поэтому для ответа на вопрос, что же такое токсины, требуется проведение дальнейших исследований.

По мере накопления фактических данных наши представ­ления об этих веществах менялись. Например, Л.А.Зильбер характеризовал токсины как "ядовитые вещества, отравляющие организм". Имеется целый ряд сходных определений, хотя все они представляют только исторический интерес, так как по­зволяют включить в категорию токсинов бесконечное количе­ство веществ различного происхождения. Поэтому в 1967 г. Bonventre и соавт. предложили ограничить термин "токсины" определенным классом веществ. Действительно, термин "ток­сины" обычно используется в двух смыслах. В разговорном языке токсином называют любое токсическое вещество, кото­рое существует в природе. В научной литературе, особенно в бактериологии, токсинами называют специфический класс ядов, оказывающих токсическое действие на макроорганизм.

Токсины как специфический класс ядов отличаются от обыч­ных химических веществ своим клеточным происхождением и белковой природой. Таким образом, было предложено термин "токсин" относить только к белковым ядам прокариотическо-го, животного или растительного происхождения.

Целесообразность принципа ограничения категории ток­сичных веществ, к которым может быть применен термин "токсин", не вызывает сомнений. Тем не менее остается не­обходимость дать определение термину "токсин". По мнению Bonventre и соавт., "только те материалы, которые оказывают прямой токсический эффект на чувствительные клетки и ткани хозяина, могут быть квалифицированы как токсины". Однако, как указывалось выше, имеются токсины (холерный энтеро-токсин, LT-энтеротоксин и др.), которые не оказывают пря­мого токсического действия на клетки, но тем не менее обла­дают выраженным токсическим эффектом на организменном уровне. Поэтому более уместным выглядит следующее опреде­ление токсинов: "Микробные токсины – все белки (простые и сложные) микробного происхождения, способные оказывать на клетки и ткани макроорганизма действие, приводящее в конечном счете к нарушению гомеостаза макроорганизма". Однако и это определение не может быть признано удовлетво­рительным, так как при этом в категорию токсинов может быть включен целый ряд продуктов, которые способны вызывать нарушение гомеостаза при испытании их в нефизиологических концентрациях, но во многих случаях не участвуют в форми­ровании даже отдельных симптомов инфекционного заболева­ния. Такие вещества по предложению Miles должны квалифи­цироваться как факторы патогенности, а не токсины.

Учитывая сказанное выше, а также развивая принцип огра­ничения токсичных веществ, к которым может быть отнесен термин "токсин", было предложено следующее определение токсинов: "Токсины – вещества, вызывающие основной симптомокомплекс заболевания". Такое определение имеет сходство с интерпретацией понятия "истинные токсины бак­терий" – термина, принятого до начала 60-х годов по отноше­нию к дифтерийному, ботулиническому и столбнячному ток­синам. При этом создается методологическая основа для на­правленного выделения из большого количества бактериаль­ных продуктов только тех, которые играют наибольшую роль в патогенезе инфекционных заболеваний. В свою очередь это позволяет проводить анализ данного класса веществ с целью выявления присущих ему общих закономерностей структурно-функциональных свойств, молекулярной организации и меха­низма действия. Что касается других токсичных веществ бак­терий, которые при испытании их в нефизиологических кон­центрациях обладают токсическим эффектом по отношению к организму, его тканям или клеткам, то эти вещества просто не следует называть токсинами. За ними целесообразно оставить частные названия, такие, например, как гемолизин, ЛПС, нейраминидаза и др.

Несмотря на некоторую упорядоченность определения ток­синов как веществ, вызывающих основной симптомокомплекс инфекционных заболеваний, оно не отвечает на вопрос, что же такое токсины?

Анализ данных литературы, касающийся бактериальных и растительных токсинов, с одной стороны, и таких мощных биорегуляторов, как гормоны, интерфероны и бактериоцидины, – с другой, показал, что данные вещества обнаруживают сходство в отношении молярных эффектов, кинетики биоло­гического проявления, в молекулярной организации и звеньях механизма действия. Это позволяет сделать вывод, что токси­ны – это регумторные элементы, действующие в гетерологичных клеточных системах вне их контроля и сдвигающие рав­новесие протекающих в них физиологических процессов. Обычно они обеспечивают нормальную жизнедеятельность клетки. К таким регуляторным элементам могут относиться активаторы, ингибиторы или индукторы основных процессов клетки. В результате сдвига равновесия в течении биохимичес­кого процесса может происходить как его активация, так и ингибирование. В зависимости от важности этого процесса для физиологической деятельности клетки его изменение под дей­ствием регуляторного элемента может приводить либо к гибели клетки, либо к аномальному ее функционированию.

Несмотря на то, что в борьбе с заболеваниями, вызываемыми патогенными бактериями, достигнуты определенные успехи, научно обоснованные подходы к профилактике, диагностике и лечению инфекционных заболеваний во многих случаях не­достаточны или отсутствуют. Это объясняется тем, что мы имеем недостаточное представление о природе патогенности у бактерий. В настоящее время патогенность бактерий опреде­ляется как полидетерминантный признак, который реализуется при участии многих факторов.

Роль этих факторов в становлении инфекционного процес­са, а также степень их вовлечения в патогенез заболевания сейчас интенсивно исследуются. Ввиду того что патогенность реализуется за счет функции определенных молекул бактерий, одним из наиболее продуктивных методов является молекуляр­ный. В качестве примера можно привести открытие адгезинов, посредством которых патогенные бактерии осуществляют свой контакт с чувствительными клетками хозяина. Блокирование первого этапа взаимодействия микроба и хозяина должно при­водить к тому, что микроб не вызывает инфекционный про­цесс. Такой вывод сейчас подтвержден целым рядом экспери­ментальных данных. Таким образом, молекулярный подход позволяет не только углубить отдельные аспекты проблемы патогенности бактерий, но также идентифицировать практи­чески значимые детерминанты патогенности. Тем не менее накопилось достаточно экспериментальных данных о токсич­ных молекулах бактерий, и их анализ позволяет получить пред­ставление о токсин-опосредованной обусловленности инфек­ционных заболеваний.

Суть этого представления состоит в том, что любое инфек­ционное заболевание, вызываемое патогенными бактериями, и его специфическая клиническая симптоматика определяются действием одного или нескольких токсинов, продуцируемых конкретным штаммом. При этом основной характер заболева­ния зависит не столько от патогенного вида, участвующего в инфекционном процессе, сколько от типа токсина, который он продуцирует. Сам возбудитель условно и образно можно рассматривать как "носитель", который доставляет в макроор­ганизм "снаряд" – токсин, определяющий характер пораже­ния и, следовательно, основную специфическую симптоматику заболеваний. Организация "носителя" обеспечивает его спо­собность колонизировать те или иные органы и ткани, прони­кать через естественные защитные барьеры макроорганизма, обеспечивать свою жизнедеятельность и т.д. В то же время молекулярный механизм специфического поражения клеточ­ных мишеней определяется структурой и функцией конкрет­ного типа токсина. Из сказанного следует ряд практических положений.

• • Токсины – это биомолекулы бактерий, которые вызывают основной специфический синдром инфекционных заболеваний. Следовательно, введение конкретного типа токсина в виде самостоятельного компонента человеку или эксперимен­тальным животным должно воспроизводить клинически ре­гистрируемый синдром заболевания. Он наблюдается при развитии инфекционного процесса, вызываемого возбуди­телем, который продуцирует этот токсин. Анализ данных литературы позволяет сделать вывод о том, что среди многих биологически активных веществ патогенных бактерий име­ются биомолекулы, удовлетворяющие данному определению токсинов. Так, возбудителем холеры является грамотрицательный микроб Vibrio cholerae. Типичный алгид – наиболее острая форма холеры – развивается при введении добро­вольцам per os 25 мкг очищенного холерного энтеротоксина. Клиническая картина стафилокковой энтеротоксемии раз­вивается у человека при введении препаратов энтеротоксинов А и В в таких ничтожных дозах, как 20 и 500 нг на 1 кг массы тела соответственно. С. diphtheriae является этио­логическим агентом дифтерии людей. В результате несчаст­ного случая стала известна токсическая доза дифтерийного токсина для детей, которая составляет менее 100 мкг на 1 кг массы тела. Известны также токсические дозы ботули-нического и столбнячного токсинов, которые составляют соответственно 1 и 2,5 нг на 1 кг массы тела.

Обращает на себя внимание то, что известные минимальные токсические дозы для человека мало отличаются от доз, най­денных в экспериментальных условиях на чувствительных жи­вотных. Заслуживает также внимания сравнительная оценка величины токсических доз для токсинов, с одной стороны, и для иных факторов патогенности, в частности для гемолизинов и протеаз – с другой. Как правило, токсины проявляют свой эффект в ничтожных концентрациях по сравнению с другими факторами патогенности. Следует особо подчеркнуть, что при введении больших нефизиологических концентраций токсинов экспериментальным животным также наблюдается токсичес­кий эффект, однако он никогда не имитирует ведущие симп­томы заболеваний.

• •   Каждый патогенный штамм должен продуцировать токсин. В течение долгого времени считалось, что истинные токси­ны могут продуцировать только некоторые представители грамположительных бактерий. В то же время укоренилось мнение, что клиническая картина заболеваний, вызываемых грамотрицательными бактериями, развивается за счет дей­ствия большого количества продуцируемого ими эндоток­сина (липополисахарида – ЛПС). Результаты анализа дан­ных литературы показали, что начиная с 1967 г. и по насто­ящее время более 40 истинных токсинов обнаружено более чем у 20 видов грамотрицательных бактерий. Продолжают открывать новые истинные токсины и у грамположительных бактерий: известно более 30 токсинов, которые продуциру­ют 12 видов бактерий.

Следует отметить, что, однако, имеется еще ряд заболева­ний, которые, как полагают, развиваются под действием боль­ших доз ЛПС. Так, например, чума описывается как эндоток-семия. Эндотоксемию считали ведущим клиническим синдро­мом заболеваний, вызываемых и теми видами бактерий, у которых уже обнаружены истинные токсины. Ввиду того что симптоматика токсического эффекта, вызываемого ЛПС, при­мерно одинакова и не зависит от вида бактерий, логично заключить, что специфика заболеваний определяется не дей­ствием ЛПС, а токсинами, которые еще предстоит открыть.

• •   Сходная клиническая картина заболеваний, вызываемых пато­генными штаммами различных видов бактерий, связана с их способностью продуцировать одинаковые типы токсинов или различные типы токсинов со сходным механизмом действия. Особенно ярко эта закономерность прослеживается в отно­шении холероподобных диарей. В этом случае диарейный синдром развивается за счет холероподобных токсинов, каждый из которых продуцирует конкретный возбудитель в просвет кишечника.

Холероподобные токсины обнаружены у бактерий V. cho-lerae, V. mimicus, V. fluvialis, С. jejuni, A. hydrophila, Е. cloaceae и НАГ-вибрионы. Эти токсины обладают значительным сход­ством по антигенным свойствам, молекулярной структуре и молекулярному механизму действия. Под действием холеропо­добных токсинов эпителиальные клетки накапливают цАМФ, что ведет к выходу электролитов и воды в просвет кишечника, клинически регистрируемому в виде диареи. Таким образом, сейчас можно с определенностью говорить о семействе холе­роподобных токсинов.

В другую группу токсинов, которые вызывают водную диа­рею, входят LT-подобный энтеротоксин Е. coli и цитотонический токсин A. hydrophila. Эти токсины, как и холероподобные, активируют аденилатциклазу, но неизвестно, посредством ка­кого механизма действия. Следует отметить только, что эти токсины не имеют иммуносерологического родства с холеро-подобными токсинами.

Холероподобную диарею могут вызывать также термоста­бильные энтеротоксины (ST-энтеротоксин), которые по своей природе являются пептидами и имеют между собой сходство по антигенным свойствам и молекулярному механизму дейст­вия. Под воздействием этих токсинов в эпителиальных клетках накапливается цГТФ за счет активации гуанилатциклазы. В ре­зультате штаммы, продуцирующие ST-энтеротоксины, вызыва­ют холероподобные диареи, хотя и более тяжелые по течению, чем диареи, вызываемые холероподобными энтеротоксинами. ST-энтеротоксины продуцируют патогенные штаммы Е. co­li, К. pneumoniae, Е. cloaceae, Y. enterocolitica, Y. pseudotubercu­losis.

Сейчас можно говорить и о других семействах бактериаль­ных токсинов, таких как дифтериеподобные, шигеллоподобные, дифицилеподобные. Так, дифтерийный токсин обнару­жен у С. diphtheriae, С. ulcerans, С. ovis, С. pseudotuberculosis; шигеллезный – у S. dysenteriae, S. flexneri, Е. coli, V. cholerae, V. parahemolyticum, С. jejuni, НАГ-вибрионы; энтеротоксин ди-фициле – у С. difficile и С. spiroforme. Здесь прослеживается основная тенденция, свидетельствующая о том, что клиничес­кая картина заболеваний зависит от типа токсина, который продуцирует конкретный штамм, хотя и не во всех случаях. Например, не описаны случаи дифтерии, вызываемой С. ovis. Шигаподобный токсин обнаружен у многих штаммов холерно­го вибриона, хотя они в основном вызывают холеру. В этом случае, по-ввдимому, проявляется комбинированное действие – холерогена и шигеллоподобного токсина.

• • Различные клинические формы инфекционных заболеваний, вы­зываемые разными патогенными штаммами одного вида бак­терий, связаны с их способностью продуцировать различные типы токсинов. Примером может служить грамположительный вид S. aureus. Различные штаммы этого микроба могут продуцировать один из 7 типов энтеротоксинов, которые вызывают симптомокомплекс энтеротоксемии. Другие штам­мы этого вида могут продуцировать два типа эксфолиативных токсинов, которые обусловливают клиническую карти­ну синдрома Риттера или болезни Филатова. В последние годы внимание исследователей привлечено к заболеванию, известному под названием синдрома стафилококкового ток­сического шока. Было показано, что причиной этого забо­левания служит новый тип токсина стафилококков, которо­му дано название "токсин синдрома стафилококкового ток­сического шока".

Сложную мозаику токсинов, которые продуцируют различ­ные патогенные штаммы одного вида, мы встречаем не только у грамположительных, но и у грамотрицательных бактерий. Наиболее иллюстративным примером может служить вид Е. coli, у которого в настоящее время обнаружено 8 типов токсинов. Различия в клинической картине заболеваний, вы­зываемых эшерихиями, не столь разительны, как в случае стафилококковых заболеваний, однако и здесь прослеживается закономерность. Например, штаммы, продуцирующие LT-энтеротоксин и LT-подобный энтеротоксин, вызывают холеро-подобную диарею. Штаммы, продуцирующие ST-энтеротоксин, вызывают также водную диарею, хотя и более болезнен­ную. В то же время штаммы, продуцирующие шигеллоподобный токсин, вызывают заболевание, которое клинически трудно отличить от дизентерии.

Имеются примеры, когда различные штаммы одного вида бактерий продуцируют неодинаковые типы токсинов. Следует упомянуть о том, что различные штаммы одного вида бактерий могут продуцировать токсины, различающиеся по иммунохимическим свойствам, но сходные по молекулярной структуре и механизму действия. К таким токсинам относятся стафило­кокковые энтеротоксины и нейротоксины С. botulinum.

• • Один патогенный штамм конкретного вида бактерий может продуцировать несколько типов токсинов. Выше рассмотрены случаи, когда разные штаммы одного вида продуцируют различные типы токсинов. Следует отметить, что один штамм может продуцировать несколько типов токсинов. Например, штамм HI 0407 Е. coli продуцирует LT-энтеротоксин, ST-энтеротоксин и шигеллоподобный токсин, штамм 365 V. cholerae – холероген и шигеллоподобный токсин, штамм 100 S. aureus – энтеротоксины типов А и В.

В настоящее время не представляется возможным проана­лизировать клиническую картину заболеваний, вызываемых этими штаммами. Возможно, она более тяжелая по сравнению с классическими вариантами. Тем не менее есть основания утверждать, что несколько токсинов могут вовлекаться в ин­фекционный процесс. В пользу этого свидетельствует и тот факт, что штамм 365 V. cholerae, в котором гены холерогена заменены на гены, кодирующие синтез субъединицы В-холе-рогена, остается патогенным при испытании на добровольцах, как полагают, за счет шигеллоподобного токсина, продуциру­емого этим штаммом.

• •   Все патогенные штаммы некоторых видов бактерий могут продуцировать только один тип токсина. Классическим при­мером может служить вид С. diphtheriae, патогенные штам­мы которого продуцируют токсический белок с молекуляр­ной массой 62 кД, названный дифтерийным токсином. Не­которые авторы считают, что у С. diphtheriae могут быть и другие типы токсинов, например некротизирующий токсин. Однако большинство имеющихся данных убеждают нас в обратном. Другим примером может служить С. tetani, штаммы которого продуцируют нейротоксический белок с молеку­лярной массой 150 кДа, названный столбнячным токсином. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что штаммы В. anthracis продуцируют только сибиреязвенный токсин.

По-видимому, существуют и другие виды бактерий, в кото­рых распространен только один тип токсина, однако в насто­ящее время мы не располагаем достаточно убедительными фак­тами, чтобы быть уверенными в этом. В то же время, допуская, что штаммы одного вида могут продуцировать только один тип токсина, необходимо помнить и об условности этого положе­ния. Так, на протяжении долгого времени большинство иссле­дователей были уверены в том, что штаммы V. cholerae проду­цируют только один тип токсина – холероген. И только A.Finkelstein в 1980 г. осторожно предупреждал, что имеются "на­дежные", но не "абсолютно надежные" основания полагать, что холероген является единственным токсином, вовлеченным в заболевание холерой. Не прошло и нескольких лет, как появилось сообщение о том, что многие штаммы холерного вибриона продуцируют шигеллоподобный токсин.

• •   Если у конкретного патогенного штамма установлен тип продуцируемого им токсина, то нейтрализация этого токсина антителами, ингибиторами или антагонистами должна пред­отвращать или предупреждать развитие инфекционного забо­левания, вызываемого этим патогенным штаммом.

Примером может служить факт профилактической иммуни­зации населения дифтерийным анатоксином, предохраняющим от заболевания дифтерией. Например, в Румынии благо­даря этому смертность от дифтерии за 14 лет снизилась с 600 человек на 100 000 населения до 1 человека на 100 000 насе­ления, а численность кж+ штаммов – с 87 до 4 %. Прививки населения препаратами столбнячного анатоксина практически избавляют человечество от такого страшного заболевания, как столбняк. В экспериментальных условиях удовлетворительные результаты получены с холерным токсоидом. Однако, как вы­яснилось, антитоксический иммунитет в данном случае не­стойкий и поэтому не обеспечивает необходимой защиты от заболевания холерой.

• • Современная диагностика инфекционных заболеваний должна основываться на идентификации не только возбудителя, но и типа токсина, который он продуцирует. Данное положение является логическим завершением сказанного выше и не требует особых теоретических комментариев. Понятно, что наибольшую пользу терапии в таких случаях может прине­сти выявление типа токсина, вовлеченного в заболевание.
• • Профилактический эффект против инфекционных заболева­ний может быть достигнут путем создания в организме ус­ловий, способствующих нейтрализации действия токсинов. Речь идет прежде всего об условиях, создаваемых в организме в процессе активной иммунизации. Для этой цели обычно используют токсоиды. Первым эффективным токсоидом был дифтерийный, который и до настоящего времени получают обработкой дифтерийного токсина формалином. Микроби­ологи любят этот метод, забывая о том, что он является всего лишь одним из вариантов химической модификации белков, к которым принадлежат и токсины. В последнее время хорошие результаты получены при использовании глутаральдегида. Перспективным оказался также путь аф­финной модификации белков, который приложим только к тем токсинам, для которых известен характер катализируе­мой ими реакции. Например, удовлетворительные результа­ты получены в отношении дифтерийного токсина и экзо­токсина А синегнойной палочки, которым ковалентно в активный центр каталитических субъединиц вводили дери­ваты НАД. Для некоторых токсинов, например для холеро-гена и LТ-энтеротоксина, оказался эффективным путь по­лучения адгезивных субъединиц В с помощью препаратив­ной хроматографии. В тех случаях, когда известна амино­кислотная последовательность токсинов, их субъединиц или антигенных участков, создаются возможности для их хими­ческого синтеза. В частности, достигнуты удовлетворительные результаты в отношении синтеза LТ-энтеротоксина кишечной палочки, антигенных участков дифтерийного и холерного ток­синов. И наконец, отдельные субъединицы токсинов уже получают с помощью биотехнологических методов.

Большое внимание в последние годы уделяется вопросу о возможности создания вакцинных штаммов, основным дейст­вующим началом которых является продуцируемый ими ток-соид. Такие штаммы пытаются получить с помощью генети­ческих методов и методов генной инженерии. Несколько раз­личных путей использовано для замены генов холерного ток-вина в патогенных штаммах холерного вибриона на гены, кодирующие синтез субъединицы В холерогена. Не исключено, что эти подходы можно будет использовать по отношению к возбудителям, продуцирующим другие типы токсинов.

• • Специфическая терапия инфекционных заболеваний должна включать ингибиторы или антагонисты конкретных токси­нов, вовлеченных в заболевание. Примером к этому положе­нию может служить холерный токсин. Хорошо известно, что холероген, как и любой другой токсин, связывается на пер­вом этапе со специфическими клеточными рецепторами и затем поглощается клеткой. В результате воздействия на внутриклеточные мишени происходит активация аденилат-циклазной системы. Как следует из известных данных, ис­пользование гомологичных антител эффективно только по отношению к токсину, который не проник внутрь клетки, йэдналогичным эффектом для холерогена обладают неспеци­фический адсорбент – активированный уголь и специфи­ческий адсорбент – ганглиозид-рецептор. Эти вещества связывают холероген, блокируя его контакт с клеточными рецепторами.

Однако как же быть, если токсин проник внутрь клеток, недоступен для указанных выше веществ и заболевание про­изошло, т.е. организм уже получил смертельную дозу токсина? В этих случаях наиболее перспективно применение веществ другого класса – ингибиторов внутриклеточного действия ток­сина или его антагонистов. Из ингибиторов сейчас можно назвать никотиновую кислоту и хлорпромазин, которые сни­жают секрецию жидкости, вызванную токсином, за счет угне­тения аденилатциклазы, которая активирована холерогеном. Эти вещества испытаны в клинических условиях с положитель­ным результатом, но, к сожалению, они дают побочные эф­фекты. Большую перспективу имеют также антагонисты. На протяжении последних 3 тыс. лет для лечения холеры в Индии и Китае используют экстракт корней и стеблей растения Веrberia. Активным началом этого экстракта является алкалоид берберин. Исследования показали, что берберин снимает дей­ствие холерного токсина, будучи введенным как до холерогена, так и после него. Интересно, что берберин не снижает актив­ности аденилатциклазы, активированной холерогеном. Пред­полагается, что берберин усиливает абсорбцию жидкости в кишечнике, вызванную действием холерогена.

В литературе имеются указания на то, что фармакологичес­кие вещества разнообразных классов могут интерферировать с действием других бактериальных токсинов. Можно быть уве­ренным, что наряду с антибиотикотерапией в будущем начнут использовать для лечения инфекционных заболеваний ингиби­торы и антагонисты конкретных типов токсинов.

Токсин-опосредованная обусловленность инфекционных заболеваний не противоречит сформулированным до настоя­щего времени концепциям о природе патогенности бактерий и прежде всего представлению о полидетерминантной природе патогенности. Это представление не только не исключает важ­ной роли других факторов в становлении инфекционного про­цесса, но, более того, оно построено на фундаменте инфекци­онного процесса, который возможен лишь при участии многих ферментативных систем, адгезинов, сидерофоров и других сис­тем и факторов патогенности, включая и токсины возбудителя. Лишь на фоне самого инфекционного процесса каждый кон­кретный тип токсина вносит свой особый вклад в формиро­вание ведущего специфического синдрома заболевания. Даже наряду с действием токсинов не исключается вклад "ма­лых факторов" в формирование отдельных симптомов забо­левания.