Конечной целью исследований антибиотикочувствитель­ности возбудителей инфекционных болезней является прогно­зирование эффективности лечения на основе данных актив­ности АБП in vitro.

Основным параметром, определяющим активность АБП в отношении микроорганизмов, является величина минималь­ной подавляющей концентрации (МПК).

  • • МПК определяют как минимальную концентрацию, подавляю­щую видимый рост исследуемого микроорганизма в бульонной или агаровой культуре.

 

Уровень активности АБП в отношении микроорганизма – возбудителя инфекционной болезни является ведущим, но да­леко не единственным фактором, определяющим эффектив­ность лечения. В процессе лечения инфекционной болезни в организме человека формируется комплекс взаимодействий между паразитом (микробом), хозяином (человеком) и АБП (рис. 10.1).

Фактором, затрудняющим прогнозирование клинической эффективности АБП, является изменение концентрации пре­парата в организме человека. Типичная кривая динамики кон­центрации АБП после его введения в организм человека и основные фармакокинетические параметры представлены на рис. 10.2. Кроме этого, исход лечения инфекционной болезни во многом зависит от активности факторов специфической и неспецифической резистентности макроорганизма. Таким об­разом, очевидно, что само по себе значение МПК препарата в отношении возбудителя инфекции не может обеспечить инфекции не может обеспечить про­гнозирование эффективности лечения.

 
   

Рис. 10.1. Компоненты инфекционного процесса.

 
   

Рис. 10.2. Закономерности фармакокинетики антибактериальных пре­паратов.

Следовательно, возникает необходимость в интерпретации данных, получаемых при лабораторных исследованиях. В со­ответствии с общепринятой практикой результаты оценки антибиотикорезистентности, представляемые в клинику, выража­ют путем отнесения исследуемого микроорганизма к одной из трех категорий: "чувствительный", "промежуточный", "резис­тентный".

  1. Принадлежность штамма к категории "чувствительный" предполагает, что лечение инфекционной болезни, вызванной данным микроорганизмом, соответствующим антибиотиком в обычных терапевтических дозах, скорее всего, будет успеш­ным.
  2. Принадлежность штамма к категории "промежуточный" предполагается, что лечение инфекционной болезни, вызван­ной данным микроорганизмом, соответствующим антибиоти­ком может быть успешным лишь при использовании повышен­ных доз или при локализации инфекции в тех локусах челове­ческого организма, где антибиотик способен концентрировать­ся в силу его фармакокинетических особенностей.
  3. Принадлежность штамма к категории "резистентный" предполагается, что лечение инфекционной болезни, вызван­ной данным микроорганизмом, соответствующим антибиоти­ком даже в повышенных дозах будет, скорее всего, неудачным.

В качестве критериев для отнесения микроорганизмов к той или иной категории чувствительности используют пороговые (пограничные) значения МПК. Минимальная пороговая концентрация отделяет "чувствительные" штаммы от "промеж­уточных", максимальная – "промежуточные" от "резистент­ных". Сопоставление величины МПК препарата в отношении исследуемого микроорганизма и пороговых значений позволя­ет отнести микроорганизм к той или иной категории чувстви­тельности (табл. 10.1–10.3).

Таблица 10.1. Пограничные значения диаметров зон ингибиции роста (мм) и величин МПК (мкг/мл) антибиотиков в отношении Enterobacteriaceae

Антибактериаль­ные препараты

Содер­жание в дис­ке (мкг)

Диаметры зон ингибиции (мм)

МПК (мкг/мл)

устой-чивые

проме­жуточ­ные

чувст-ви-тель-ные

устой­чивые

проме­жуточ­ные

чувст-ви-тель-ные

Бета-лактамы

Ампициллин

10

≤13

14-16

≥17

≥32

16

≤8

Карбенициллин

100

≤19

20-22

≥23

≥64

32

≤16

Тикарциллин

75

≤14

15-19

≥20

≥128

32-64

≤16

Мезлоциллин

75

≤17

18-20

≥21

≥128

32-64

≤16

Пиперациллин

100

≤17

18-20

≥21

≥128

32-64

≤16

Ампициллин/

сульбактам

10/10

≤11

12-14

≥15

≥32/16

16/8

≤8/4

Амоксициллин/

клавуланат

20/10

≤13

14-17

≥18

≥32/16

16/8

≤8/4

Тикарциллин/

клавуланат

75/10

≤14

15-19

≥20

≥128/2

32/2-64/2

≤16/2

Пиперациллин/

тазобактам

100/10

≤17

18-20

≥21

≥128/4

32/4-64/4

≥16/4

Цефалотин

30

≤14

15-17

2:18

≥32

16

≤8

Цефазолин

30

≤14

15-17

s-18

≥32

16

<8

Цефаклор

30

≤14

15-17

≥18

≤32

16

<8

Цефамандол

30

≤14

15-17

≥18

≥32

16

≤8

Цефуроксим Na

30

≤14

15-22

≥23

≥32

16

≤8

Цефуроксим аксе тил

30

≤14

15-17

≥18

≥32

8-16

≤4

Цефокситин

30

≤14

15-17

≥18

≥32

16

≤8

Цефотетан

30

≤12

13-15

≥16

≥64

32

≤16

Цефметазол

30

≤12

13-15

≥16

≥64

32

≤16

Цефоперазон

75

≤15

16-20

≥21

≥64

32

≤16

Цефотаксим

30

≤14

15-22

≥23

≥64

16-32

≤8

Цефтриаксон

30

≤13

14-20

≥21

≥64

16-32

≤8

Цефтазидим

30

≤14

15-17

≥18

≥32

16

≤8

Цефиксим

5

≤15

16-18

≥19

≥4

2

≤1

Цефподоксим

10

≤17

18-20-

≥21

≥8

4

≤2

Цефтибутен

30

≤17

18-20-

≥21

≥32

16

≤8

Цефепим

30

≤14

15-17-

≥18

≥32

16

<8

Цефпиром

             

Азтреонам

30

≤15

16-21-

≥22

≥32

16

≤8

Моксалактам

30

≤14

15-22-

≥23

≥64

16-32

≤8

Имипенем

10

≤13

14-15-

≥16

≥16

8

≤4

Меропенем

10

≤13

14-15-

≥16

≥16

8

≤4

Аминогликозиды

Стрептомицин

10

≤11

12-14-

≥15

     

Канамицин

30

≤13

14-17-

≥18

≥64

32

≤16

Гентамицин

10

≤12

13-14-

≥15

≥16

8

≤4

Тобрамицин

10

≤12

13-14-

≥15

≥16

8

≤4

Нетилмицин

30

≤12

13-14-

≥15

≥32

16

≤8

Амикацин

30

≤14

15-16-

≥17

≥64

32

≤16

Сизомицин

10

≤12

13-14-

≥15

≥16

8

≤4

Хинолоны

Налидиксовая кислота

30

≤13

14-18

≥19

≥32

 

≤16

Норфлоксацин

10

≤12

13-16

≥17

≥16

8

≤4

Циноксацин

100

≤14

15-18

≥19

≥64

32

≤16

Эноксацин

10

≤14

15-17

≥18

≥8

4

≤2

Пефлоксацин

5

≤12

13-16

≥16

≥8

4

<2

Офлоксацин

5

≤12

13-16

≥16

≥8

4

<2

Ципрофлоксацин

5

≤15

16-20

≥21

≥4

2

≤1

Ломефлоксацин

10

≤18

19-21

≥22

≥8

4

≤2

Тетрациклины

Тетрациклин

30

≤14

1518-

≥19

≥16

8

≤4

Доксициклин

30

≤12

15

≥16

≥16

8

≤4

Миноциклин

30

≤14

18

≥19

≥16

8

≤4

Другие препараты

Хлорамфеникол

30

≤12

1317-

≥18

≥32

8

≤16

Ко-тримоксазол

1,25/ 23,75

≤10

1115-

≥16

≥4/76

≤2/38

Нитрофурантоин

300

≤14

1516-

≥17

≥128

64

≤32

Таблица 10.2. Пограничные значения диаметров зон ингибиции роста (мм) и величин МПК (мкг/мл) антибиотиков в отношении не-ферментирующих микроорганизмов

Антибактериаль­ные препараты

Содер­жание в дис­ке (мкг)

Диаметры зон ингибиции (мм)

МПК (мкг/мл)

устой-чивые

проме­жуточ­ные

чувст-ви-тель-ные

устой­чивые

проме­жуточ­ные

чувст-ви-тель-ные

Бета-лактамы

Карбенициллин

             

P.aeruginosa

100

≤13

14-16

≥17

≥512

256

≤128

Другие1

100

≤19

20-22

≥23

≥64

32

≤16

Тикарциллин

             

P.aeruginosa

75

≤14

215

≥128

≤64

Другие1

75

≤14

15-19

≥20

≥128

32-64

≤16

Азлоциллин

             

(P.aeruginosa)

75

≤17

≥18

≥128

≤64

Мезлоциллин

             

P.aeruginosa

75

≤15

 

≥16

≥128

≤64

Другие1

75

≤17

18-20

≥21

≥128

32-64

≤16

Пиперациллин

             

P.aeruginosa

100

≤17

≥18

≥128

≤64

Другие1

100

≤17

18-20

≥21

≥128

32-64

≤16

Ампициллин/

             

сульбактам

10/10

≤11

12-14

≥15

≥32/16

16/8

≤8/4

Тикарциллин/

             

клавуланат

             

P.aeruginosa

75/10

≤14

≥15

≥128/2

≤64/2

Acinetobacter spp.

75/10

≤14

15-19

>20

≥128/2

32/2-64/2

 

Пиперациллин/

             

тазобакгам P.aeru-

             

ginosa

100/10

≤17

≥18

≥128/4

≤64/4

Acinetobacter spp.

100/10

≤17

18-20

≥21

≥128/4

32/4-64/4

≤16/4

Цефоперазон

75

≤15

16-20

>21

≥64

32

≤16

Цефотаксим

30

≤14

15-22

≥23

≥64

16-32

≤8

Цефтриаксон

30

≤13

14–20

≥21

≥64

16-32

≤8

Цефтазидим

30

≤14

15-17

≥18

≥32

16

≤8

Цефепим

30

≤14

15-17

≥18

≥32

16

≤8

Цефпиром

             

Азтреонам

30

≤15

16-21

≥22

≥32

16

≤8

Моксалактам

30

≤14

15-22

≥23

≥64

16-32

≤8

Имипенем

10

≤13

14-15

≥16

≥16

8

≤4

Меропенем

10

≤13

14-15

≥16

≥16

8

≤4

Аминогликозиды

Гентамицин

10

≤12

13–14

≥15

≥16

8

≤4

Тобрамицин

10

≤12

13–14

≥15

≥16

8

≤4

Нетилмицин

30

≤12

13–14

≥15

≥32

16

≤8

Амикацин

30

≤14

15–16

≥17

≥64

32

≤16

Сизомицин

10

≤12

13–14

≥15

≥16

8

≤4

Хинолоны

Норфлоксацин

10

≤12

13-16

≥17

≥16

8

≤4

Пефлоксацин

5

≤12

13-16

≥16

≥8

4

≤2

Офлоксацин

5

≤12

13-15

≥16

≥8

4

<2

Ципрофлоксацин

5

≤15

16-20

≥21

≥4

2

≤1

Ломефлоксацин

10

≤18

19-21

≥22

≥8

4

≤2

Другие препараты

Хлорамфеникол

30

≤12

13-17

≥18

≥32

8

≤16

Ко-тримоксазол

1,25/ 23,75

≤10

11-15

≥16

≥4/76

≤2/38

 

1Диско-диффузионный метод стандартизирован только для P.aerugi­nosa и Acinetobacter spp. При изучении антибиотикорезистентности других неферментирующих микроорганизмов необходимо применять метод се­рийных разведений.

Таблица 10.3. Пограничные значения диаметров зон ингибиции роста (мм) и величин МПК (мкг/мл) антибиотиков в отношении Sta­phylococcus spp.

Антибактериаль­ные препараты

Содер­жание в дис­ке (мкг)

Диаметры зон ингибиции (мм)

МПК (мкг/мл)

устой-чи-вые

проме­жуточ­ные

чувст-ви-тель-ные

устой­чивые

проме­жуточ­ные

чувст-ви-тель-ные

Бета-лактамы

Бензилпенициллин

10 ЕД

≤28

 –

≥29

20,5

≤0,25

Оксациллин

1

≤10

11-12

≥13

24

≤2

Ампициллин Ампициллин/

10

≤28

 

≥29

≥0,5

≤0,25

сульбактам

10/10

≤11

12-14

≥15

≥32/16

16/8

≤8/4

Амоксициллин/ клавуланат

20/10

≤19

 

≥20

≥32/16

16/8

≤8/4

Тикарциллин/ клавуланат

75/10

≤22

 

≥23

≥128/2 2

12/2-64/2

≤16/2

Пиперациллин/ тазобактам

100/10

≤17

 

≥18

≥128/4 3

¡2/4-64/4

≤16/4

Цефалотин

30

≤14

15-17

≥18

≥32

16

≤8

Цефазолин

30

≤14

15-17

≥18

≥32

16

≤8

Цефаклор

30

≤14

15-17

≥18

≥32

16

≤8

Цефамандол

30

≤14

15-17

≥18

≥32

16

≤8

Цефуроксим Иа

30

≤14

15-22

≥23

≥32

16

≤8

Цефуроксим ак-сетил

30

≤14

15-17

≥18

≥32

8-16

≤4

Цефокситин

30

≤14

15-17

≥18

≥32

16

≤8

Цефотетан

30

≤12

13-15

≥16

≥64

32

≤16

Цефметазол

30

≤12

13-15

≥16

≥64

32

≤16

Цефоперазон

75

≤15

16-20

≥21

≥64

32

≤16

Цефотаксим

30

≤14

15-22

≥23

≥64

16-32

≤8

Цефтриаксон

30

≤13

14-20

≥21

≥64

16-32

≤8

Цефтазидим

30

≤14

15-17

≥18

≥32

16

≤8

Цефиксим

5

≤15

16-18

≥19

≥4

2

≤1

Цефподоксим

10

≤17

18-20

≥21

≥8

4

≤2

Цефтибутен

30

≤17

18-20

≥21

≥32

16

≤8

Цефепим

30

≤14

15-17

≥18

≥32

16

≤8

Цефпиром

             

Моксалактам

30

≤14

15-22

≥23

≥64

16-32

≤8

Имипенем

10

≤13

14-15

≥16

≥16

8

≤4

Меропенем

10

≤13

14-15

≥16

≥16

8

≤4

Аминогликозиды

Канамицин

30

≤13

14-17

≥18

≥64

32

≤16

Гентамицин

10

≤12

13-14

≥15

≥16

8

≤4

Тобрамицин

10

≤12

13-14

≥15

≥16

8

≤4

Нетилмицин

30

≤12

13-14

≥15

≥32

16

≤8

Амикацин

30

≤14

15-16

≥17

≥64

32

≤16

Сизомицин

10

≤12

13-14

≥15

≥16

8

≤4

Хинолоны

Норфлоксацин

10

≤12

13-16

≥17

≥16

8

≤4

Эноксацин

10

≤14

15-17

≥18

≥8

4

≤2

Пефлоксацин

5

≤12

13-16

≥16

≥8

4

≤2

Офлоксацин

5

≤12

13-15

≥16

≥8

4

≤2

Ципрофлоксацин

5

≤15

16-20

≥21

≥4

2

≤1

Ломефлоксацин

10

≤18

19-21

≥22

≥8

4

≤2

Тетрациклины

Тетрациклин

30

≤14

15-18

≥19

≥16

8

≤4

Доксициклин

30

≥12

13-15

≥16

≥16

8

≤4

Миноциклин

30

≤14

15-18

≥19

≥16

8

≤4

Макролиды

Эритромицин

15

≤13

14-22

≥23

≥8

1-4

≤0,5

Кларитромицин

15

≤13

14-17

≥18

≥8

4

<2

Рокситромицин

             

Азитромицин

15

≤13

14-17

≥18

≥8

4

≤2

Спирамицин

             

Линкозамиды

Линкомицин

15

≤17

18-20

≥21

≥8

4

≤2

Клиндамицин

2

≤14

15-20

≥21

≥4

1-2

≤0,5

Гликопептиды

Ванкомицин

30

 

≥15

≥32

8-16

≤4

Другие препараты

Хлорамфеникол

30

≤12

13-17

≥18

≥32

8

≤16

Ко-тримоксазол

1,25/ 23,75

≤10

11-15

≥16

≥4/76

≤2/38

Нитрофурантоин

300

≤14

15-16

≥17

≥128

64

≤32

Фузидиевая кислота

Рифампин

5

≤16

17-19

≥20

≥4

2

≤1

  • · Выбор пограничных значений МПК (критериев чувствитель­ности), которые позволили бы прогнозировать эффективность терапии, является ключевым этапом в теории и практике оценки антибиотикочувствительности микроорганизмов.

Сразу же необходимо отметить, что используемые в насто­ящее время критерии чувствительности являются результатом консенсуса экспертов, они периодически подвергаются пере­смотру и изменениям. Наиболее авторитетной международной организацией, занимающейся обоснованием критериев анти­биотикочувствительности микроорганизмов, является Нацио­нальный комитет по клиническим лабораторным стандартам США (National Commitee for Clinical Laboratory Standards – NCCLS).

В стадии доклинического изучения любого нового АБП происходит накопление данных о величине его МПК в отно­шении микроорганизмов – потенциальных возбудителей ин­фекционных заболеваний. На этом этапе в популяции микро­организмов, циркулирующих среди населения, устойчивые штаммы, как правило, отсутствуют, такую популяцию принято называть "дикой". В отношении штаммов "дикой" популяции МПК препарата колеблется в более или менее узких пределах. На основании полученных данных обосновывается единствен­ная пограничная концентрация, равная максимальному значе­нию МПК, характерному для "дикой" популяции. В ходе клинических испытаний подтверждается эффективность АБП. Принятое значение пограничной концентрации служит ориен­тиром для выявления штаммов с необычным уровнем чувст­вительности при дальнейших наблюдениях.

В последующем при широком применении АБП в медицине практически неизбежно появляются штаммы, для которых МПК препарата в той или иной степени выше, чем для "дикой" популяции. Появление штаммов с повышенными значениями МПК является признаком формирования приобретенной ре­зистентности к препарату. В настоящее время генетические механизмы приобретенной резистентности, как правило, уда­ется расшифровать достаточно быстро.

Возможны ситуации, когда через определенное время в мик­робной популяции появляются штаммы с промежуточным зна­чением МПК, обычно это связано с формированием новых механизмов резистентности. В этом случае вновь приходится решать вопрос о клиническом значении этого феномена. В за­висимости от результатов оценки клинической значимости но­вого механизма устойчивости происходит пересмотр критериев чувствительности.

Следовательно, неизбежно отставание обоснования критериев чувствительности от формирования микроорганизмами резис­тентности.