Основным недостатком АБП является формирование мик­роорганизмами устойчивости к их действию. В самом общем виде причины формирования резистентности следует искать в способности всего живого адаптироваться к неблагоприятным факторам внешней среды. Известны следующие биохимичес­кие механизмы устойчивости бактерий к АБП:

  1. Модификация мишени действия АБП. Структура мишеней действия антибиотиков подвержена изменчивости. В результа­те спонтанных мутаций в генах, кодирующих мишени действия АБП, возможно снижение (или утрата) способности мишени связываться с антибиотиком.
  2. Инактивация АБП. Механизмы инактивации (фермента­тивного разрушения или модификации) АБП являются наибо­лее специфичными. Ферменты, инактивирующие АБП, взаимодействуют со строго определенными препаратами в пределах отдельных групп.
  3. Активное выведение АБП из микробной клетки (зффлюкс). Известны как минимум четыре больших семейства транспорт­ных систем белковой природы, переносящих АБП из внутрен­ней среды бактерий. Некоторые из них осуществляют выведе­ние строго определенных препаратов, другие активны в отно­шении групп АБП.
  4. Нарушение проницаемости внешних структур микробной клетки. Транспорт гидрофильных АБП внутрь микробной клетки осуществляется через пориновые каналы. Эффектив­ность транспорта определяет уровень природной чувствитель­ности бактерий к антибиотикам. При нарушении структуры пориновых каналов или их утрате эффективность транспорта антибиотиков резко снижается, что проявляется в формирова­нии устойчивости к нескольким классам препаратов. Этот ме­ханизм распространен в основном среди грамотрицательных бактерий, обладающих внешней мембраной, и является наиме­нее специфичным в отношении АБП разных групп.
  5. Формирование метаболического "шунта". В тех случаях, когда мишенью действия антибиотика является ключевой фер­мент какого-либо метаболического пути, устойчивость может сформироваться в результате продукции микроорганизмом но­вого фермента, не связывающегося с антибиотиком и сохра­няющего активность в его присутствии. Таким образом, фор­мируется обходной путь ("шунт") вокруг блокированного этапа метаболизма.

Резистентность (устойчивость) микроорганизмов к АБП мо­жет быть природной и приобретенной.

Природная резистентность. Истинная природная резистент­ность характеризуется отсутствием у данного вида микроорга­низма мишени действия АБП и встречается крайне редко. На практике под природной резистентностью понимают сохране­ние бактериями данного вида жизнеспособности в присутствии АБП в концентрациях, реально достижимых в организме че­ловека. К биохимическим механизмам природной резистент­ности микроорганизмов относят ферментативную инактива­цию, активное выведение и низкую проницаемость внешних структур.

Механизмы инактивации существовали у бактерий, проду­цирующих антибиотики, задолго до начала использования этих веществ в качестве медицинских препаратов. Скорее всего, они выполняли функции защиты микроорганизма-продуцента от собственного антибиотика. Формирование систем активного выведения и сложных внешних структур относятся к эволюционно обусловленным механизмам защиты микроорганизмов от широкого круга экзогенных веществ.

Природная резистентность является постоянным видовым признаком микроорганизмов и легко прогнозируема. Данные о спектре природной резистентности микроорганизмов составля­ют основу для выбора эмпирической терапии инфекционных бо­лезней.

Приобретенная резистентность. Под приобретенной резис­тентностью понимают свойство отдельных штаммов данного вида бактерий сохранять жизнеспособность при тех концент­рациях антибиотиков, которые подавляют основную часть микробной популяции. Формирование приобретенной резис­тентности во всех случаях обусловлено приобретением новой генетической информации или изменением уровня экспрессии собственных генов.

Так, микроорганизмы, не продуцирующие антибиотики, могут получить гены инактивирующих ферментов от бактерий-продуцентов. В результате мутаций в генах, регулирующих сис­темы выведения, активность последних может существенно повыситься. Мутации в генах, кодирующих белки пориновых каналов, могут привести к утрате последних или снижению экспрессии.

  • Прогнозировать наличие приобретенной резистентности к тем или иным АБП у конкретного штамма бактерий невоз­можно.
  • Выявление неприобретенной резистентности является непо­средственной целью исследования антибиотщЩочувствитель-ности бактерий.