Использование формальной системы НАССР в системе GMP тре­буется выполнения семи принципов или этапов (рис. 19).

Этап 1. Проведение анализа опасностей

7.1. Создание команды по НАССР

Успешная работа по созданию плана НАССР обычно является пло­дом совместной, работы команды. Необходимо, чтобы в трансфункци­ональных командах участвовали пред­ста­вители всех подразделений ор­га­низации – маркетинг, разработ­ка, производство, контроль качества, обеспечение качества, микробиоло­гия, инжиниринг и пр.

При необходимости члены команды должны быть подготов­лены в тех методологиях анализа опасностей, определения потенци­аль­ных опасностей, оценки контроля и критических пределов, разработки процедур мониторинга, верифи­кации и коррективных мер, которые необходимы для разработки плана НАССР. При отсутствии такой экспертизы, организация должна пригласить для помощи внешних консультантов.

1.2. Определение целей и рамок плана НАССР

Самым первым этапом работы является определение роли данного плана, охватывает ли он весь процесс или только какие-то его части, должен ли он включать все виды опасности. Например, организация может разработать план для менеджмента рисков в цепочке поставки в целях идентификации потенциальных рисков и разработки инвести­ционной программы или плана для менеджмента микробиологических рисков в течение производства.

1.3. Описание лекарственного продукта и производственного процесса

Если такого описания не существует, то его следует разработать для продукта и процесса, с предоставлением всей информации о качестве: состав, физические/химические свойства, структура, виды обработки и т. д. Должна быть также разработана информация о специфических требованиях и ожиданиях потребителя (например, информация о том, что потребители относятся к группе повышенного риска). Вообще, та­кое описание должно уже существовать в мастер-файле валидации.

1.4. Создание потоковой диаграммы

Потоковая диаграмма должна быть разработана командой НАССР и должна включить все операции и процессы. Если план НАССР будет ограничен лишь частью процесса, тогда необходимо, как минимум, по­смотреть, что же имеется до и после данной части.

1.5. Подтверждение потоковой диаграммы в конкретном рабочем месте

Необходимо подтвердить актуальность потоковой диаграммы для всех операций и этапов посредством наблюдения за работой. Любые изменения должны быть оформлены документально.

1.6. Составление перечня всех потенциальных опасностей на каждом этапе производства

Команда НАССР должна составлять перечень всех потенциаль­ных опасностей. Здесь важно понять, что речь идет об «опасностях», а не о вопросах качества. Диаграмма Ишикава является очень мощным инструментом для составления такого перечня. Команда должна про­верить, чтобы были включены все возможные опасности на всех этапах жизненного цикла лекарственного средства.

  1. Анализ потенциальных опасностей

Команда должна иметь всю необходимую информацию для эффек­тивного анализа опасностей. Цель данного анализа – определить какие дополнительные процедуры или контроль должны быть внедрены с тем, чтобы устранить риск вообще, или, если это невозможно, уменьшить его до приемлемого уровня. В своей простой форме анализ опасностей может быть проведен в виде экспертного обсуждения. Для более полно­го анализа можно использовать такие инструменты как FMEA, FMECA или FTA. Но, в крайнем случае, ожидается, что данный анализ должен включать следующие элементы:

  • вероятность возникновения этих опасностей;
  • серьезность или критичность данных опасностей с точки зрения здоровья потребителей;
  • количественную или качественную оценку данных опасностей;
  • выживание или потенциал для умножения опасностей.

Последний этап анализа состоит из определения источника или при­чины идентифицированных опасностей.

На выходе из первого этапа получается таблица или матрица с пе­речнем опасностей, оценкой уровня риска для каждой опасности и их причин. Это является первой частью плана НАССР.

Этап 2. Определение критических контрольных точек

Наилучшим результатом анализа опасностей является перечень опасностей для каждой ККТ, в которой существует какая-нибудь мера, способная уничтожить данную опасность. Например, для микробио­логического риска – это внедрение нового СОП по очистке. Таким образом, если до начала анализа требуется присутствие «предпосылки» (обычно в соответствии с правилами (GMP), тогда после анализа опас­ностей появятся некоторые новые предпосылки – иногда их называют «оперативными предпосылками». Остается лишь несколько опасно­стей, которые нельзя уничтожить таким способом. Для каждой из них необходимо установить специальный контроль опасностей. Здесь важно понять, что речь идет об «опасностях», а не о вопросах качества. Как и на первом этапе используют диаграмму Ишикава.

Для того чтобы определить какие критические точки существуют, часто используют такой инструмент, как «Дерево принятия решений» (рис. 20).

Этап 3. Установление критического предела для каждой ККТ

Для каждой ККТ команда определяет критические пределы для тех параметров (например, температура, время, рН, влажность, количество микроорганизмов), которые необходимо контролировать. Критические пределы должны быть основаны на четком научном понимании, т. е. для их определения необходимо провести либо эксперименты, либо анализ научной литературы, либо статистический анализ (например, анализ спецификационной способности процесса). В некоторых слу­чаях, одна критическая точка могла бы контролировать более одной опасности, иногда, наоборот, для одной опасности требуется две кон­трольных точки.

Этап 4. Создание системы мониторинга для каждой ККТ

Необходимо провести мониторинг, т. е. измерение или наблюдение ККТ относительно ее критических пределов и записывать результаты. Смысл данного мониторинга – обнаружение потери контроля ККТ, чтобы вовремя корректировать параметры для предупреждения раз­рушений пределов для обеспечения контроля процесса, Определен­ное лицо с необходимым знанием и полномочиями должен принимать коррективные действия и должным образом оценивать данные, полу­ченные по результатам мониторинга. Когда возможно, такая корректи­ровка должна быть проведена в начале обнаружения тенденции потери контроля, и раньше чем возникли отклонения.

Рис. 20. Пример дерева принятия решений

Если мониторинг является прерывистым, тогда его объем и частота должны быть достаточными, чтобы обеспечить такую ситуацию, ког­да ККТ остается под контролем. Часто для обеспечения оперативного контроля могут быть использованы контрольные карты.

Этап 5. Применение коррективных действий

Специфические корректирующие меры должные быть приняты в случае возникновения отклонения, для возвращения ККТ под кон­троль. Как минимум, эти корректирующие меры должны включать:

  • определение и устранение источника отклонения;
  • определение расположения несоответствующей продукции;
  • записи о выполненных корректирующих действиях и их эффек­тивности.

Этап 6. Применение процедур верификации

Проверка эффективности работы системы может быть проведена разными способами. После первоначальной разработки плана НАССР и потом необходимо периодически проводить анализ плана. Такой ана­лиз может включать:

  • экспертную оценку;
  • научное исследование, в том числе, анализ научной литературы;
  • валидацию разных процедур (например, стерилизация);
  • аудит;
  • анализ документации и записей;
  • анализ несоответствующих материалов и их расположение;
  • подтверждение, что все ККТ находятся под контролем.

Этап 7. Документирование и сохранение записей

Система документирования и сохранения записей должна соответство­вать природе и масштабу системы НАССР. Возможно, будет приемлемой документирование анализа опасностей, определения ККТ и их пределов, плана НАССР и процедур верификации. Соответственно, записи необхо­димы для мониторинга ККТ, этапов процесса, опасностей, отклонений, процедур верификации, коррективных действий и изменений системы.

Рекомендации по использованию системы НАССР

Для эффективного использования системы НАССР необходимо, что­бы имелись следующие условия:

  • внедрены предпосылки (т. е. система обеспечения качества/GMP);
  • высшее руководство убеждено в необходимости внедрения систе­мы НАССР и оказывает необходимую поддержку;
  • рамки и задачи системы НАССР чегко определены;
  • персонал, ответственный за разработку, внедрение и поддержку плана НАССР, прошел необходимую подготовку;
  • информация о роли плана НАССР и роли персонала в контроле опасностей в каждом этапе производства должна быть доступна на рабочем месте.