Оценка микробиологического риска – это систематическая, объ­ективная, научно обоснованная характеристика природы и величины риска в связи с реальным или потенциальным воздействием факто­ров риска на содержание СПМ и патогенных микроорганизмов в АФС и ГЛФ. Оценка микробиологического риска включает определение ана­лиза частоты риска и последствий воздействия факторов риска и анализ неопределенностей, полученных в результате оценки.

   Оценка потенциального микробиологического риска здоровью чело­века при анализе качества опасного фактора включает основные этапы исследования:

  • идентификация опасности;
  • оценка экспозиции;
  • оценка зависимости «доза – эффект»;
  • характеристика риска.

13.3.1. Идентификация опасностей и определение их приемлемых уровней

   Понятие «опасность» означает возможность (угрозу) возникновения какого-нибудь вреда. ГОСТ Р 51898 определяет опасность как потен­циальный источник нанесения ущерба. Опасность – это угроза людям и всему тому, что представляет для них ценность.  Опасность является вероятностной категорией, которая может меняться в пространстве и во времени. Под характеристикой опасности, связанной с конкрет­ным событием или процессом, следует понимать вероятность прояв­ления этого события или процесса в данном месте и в заданное время.

   Опасность – источник риска; она формирует риск. Риск – это воз­можность (вероятность) реализации опасности [78].

   Следует идентифицировать и документально представить все опас­ности, угрожающие безопасности продукции, которые возможны для данного типа продукции, типа процесса и фактически имеющихся средств. Анализ риска означает обнаружение потенциальных и реаль­ных опасностей изменения качественного и количественного уровня микробиологического риска, оценку вероятности ее изменения, а также расчет возможных последствий и интегрального ущерба от воздействия отдельных факторов риска.

   Идентификацию следует проводить, основываясь: а) на предвари­тельно полученной информации и данных; б) опыте работы; в) внешней информации, включая, насколько это возможно, эпидемиологические данные и другие исторические сведения; г) информации, которая полу­чена на этапах технологической цепи создания продукции в отношении опасностей, угрожающих безопасности продукции, и которая может быть уместна для обеспечения безопасности конечной, промежуточной и готовой продукции. Необходимо указать, на каком этапе(ах) (начиная с приемки сырьевых материалов, переработки и распределения) может быть внесена опасность, угрожающая безопасности продукции. При идентификации опасностей следует принять во внимание: а) предше­ствующие и последующие стадии (операции); б) оборудование, исполь­зуемое в процессе, применяемые виды энергии/услуг и окружающую обстановку; в) предшествующие и последующие этапы цепи создания АФС и ГЛФ. Для каждой из идентифицированных опасностей, угрожа­ющих безопасности фармацевтической продукции, следует определить приемлемый уровень этой опасности. При определении уровня следует принять во внимание требования, установленные законодательством и органами государственного управления, требования к безопасности продукции, установленные Фармакопией XII и пациентами. Обоснова­ние и результаты такого определения следует оформить в виде записей.

   Оценку опасностей следует проводить так, чтобы для каждой иден­тифицированной опасности, угрожающей безопасности, было опреде­лено, насколько устранение или снижение данной опасности до допу­стимого уровня важно для производства безопасной фармацевтической продукции и насколько необходимо управление данной опасностью для обеспечения соответствия установленным допустимым уровням. Каждая опасность, угрожающая безопасности продукции, должна быть оценена с учетом возможного неблагоприятного воздействия на здоро­вье людей и согласно вероятности ее возникновения. Следует описать применяемый метод оценки и оформить в виде записей результаты оценки опасностей, угрожающих безопасности продукции. Опасно­сти могут быть отнесены к следующим четырем основным категориям:

а) природные опасности (наводнения, землетрясения, ураганы, молния и т. д.);

б) технические опасности, источниками которых являются промышленное

оборудование, сооружения, транспортные системы, потребительская продукция, пестициды, гербициды, фармацевтические препараты и т. п.;

в) социальные опасности, источниками которых являются вооруженное нападение, война, диверсия, инфекционное заболевание и т. д.;

г) опасности, связанные с укладом жизни (злоупотребление наркотиками, алкоголь, курение и т. д.). Оценку опасностей следует проводить так, чтобы для каждой идентифицированной опасности, угрожающей безопасности продукции, было определено, насколько устранение или снижение данной опасности до допустимого уровня важно для производства безопасной фармацевтической продукции и насколько необ­ходимо управление данной опасностью для обеспечения соответствия установленным допустимым уровням. Каждая опасность, угрожающая безопасности продукции, должна быть оценена с учетом возможного неблагоприятного воздействия на здоровье людей и согласно вероят­ности ее возникновения. Составляющими микробиологического риска являются:

  • источник возбудителя инфекции в жизненном цикле фармацев­тической продукции;
  • выявление ККТ по управлению микробиологическим риском в жизненном цикле фармацевтической продукции;
  • разработка способов управления микробиологическим риском в жизненном цикле фармацевтической продукции;
  • исключение возможности переноса микроорганизмов от ККТ на другие этапы жизненного цикла;
  • исключение переноса микроорганизмов от обслуживающего пер­сонала;
  • исключение перекрестных технологических процессов.

   В медико-экологических исследованиях принято считать, что опас­ность – это явление (воздействие), обладающее потенциальной спо­собностью вызывать эффект, вредный для здоровья отдельной личности или группы людей, а также экосистемы.

   Идентификация опасности подразумевает учет тех факторов, ко­торые способны оказать неблагоприятное воздействие на здоровье че­ловека. Это многосторонний процесс, целью которого в микробиоло­гических исследованиях является выявление факторов биологической природы, представляющих угрозу для здоровья человека. При этом должны быть идентифицированы микроорганизмы, присутствующие в объекте исследования, и определены неблагоприятные воздействия, которые они могут оказать на человека, процесс производства, окру­жающую среду и т. п.

   Основываясь на оценке опасностей [78], следует выбрать соответ­ствующую комбинацию мероприятий по управлению, которые позво­лят предотвратить, устранить или снизить до установленного уровня опасности, угрожающие безопасности фармацевтической продукции. Проводя этот выбор, следует рассмотреть каждое из мероприятий по управлению с точки зрения его результативности в отношении иден­тифицированных опасностей, угрожающих безопасности фармацев­тической продукции. Каждое выбранное мероприятие по управлению следует классифицировать согласно его применению в рамках произ­водственных программ обязательных предварительных мероприятий плана GМР и НАССР. Отбор и классификацию следует проводить, ис­пользуя логический подход, который включает оценку: а) его воздействия на идентифицированные опасности, угрожающие безопасности фармацевтической продукции, принимая во внимание установленную степень обязательности его применения; б) осуществимости его мони­торинга (например, выполнение мероприятия можно контролировать с помощью мониторинга, своевременно обеспечивающего незамедли­тельное принятие корректирующих действий); в) его места в рамках системы относительно других мероприятий по управлению; г) вероят­ности ошибки при применении мероприятия по управлению или зна­чительности его воздействия на изменчивость процесса; д) серьезности последствия (последствий) в случае ошибки при его применении; е) мероприятия по управлению: с целью проверки того, что оно действительно разработано и применяется специально для устранения или зна­чительного снижения уровня опасности(ей); д) синергетических эффектов (т. е. эффекта взаимодействия двух или нескольких мероприятий, обусловливающего их общее воздействие, которое превысит сумму их индивидуальных воздействий).

   При оценке микробиологического риска учитывают следующие по­казатели:

  • ожидаемый риск инфекционного заболевания для здоровья че­ловека из-за несоответствия АФС или ГЛФ требованиям ФСП и Фармакопеи XII;
  • ожидаемое число заболеваний в обществе из-за наличия эмерджентных или некультивируемых микроорганизмов в АФС или ГЛФ;
  • неэффективное лечение при нарушении содержания активного компонента в АФС;
  • внедрение унифицированной технологии получения однокомпонентных АФС и ГЛФ;
  • разработка и внедрение инновационных отечественных препа­ратов;
  • внедрение безотходных экологических технологий.

   Каждый из этих показателей состоит из единственного численного значения и называется точечной оценкой, которая не отражает диа­пазон значений и погрешность измерений.

   Интегральная оценка риска должна быть представлена как довери­тельная область в полном распределении вероятности результирующего риска.

   Более сложную задачу представляет оценка многократного или непрерывного воздействия патогена. Такая ситуация возникает при многократном приеме инфицированного лекарственного средства, при постоянном использовании контаминированного медицинского оборудования. В этом случае существенным являются два фактора: возрастание дозы патогена и развитие иммунного ответа макроорганизма, направленного на уничтожение чужеродного агента.

   Как при однократном, так и при многократном поступлении пато­гена в организм следует учитывать риск его распространения в коллек­тиве, например, возникновения госпитальной инфекции. Иммунный статус индивидуума имеет решающее значение в реакции организма на контакт с патогеном. Если для человека с иммунодефицитом резуль­тат воздействия минимальной дозы патогена может оказаться фаталь­ным, то для лиц с высоким уровнем иммунитета контакт с его высокой дозой может пройти незамеченным. Таким образом, суммарная ошибка введенной дозы практически не может быть количественно определена, так как присутствуют два неизвестных фактора: индивидуальная доза и величина «смещения» между введенной и реально действующей доза­ми. При использовании метода пробит-анализа этой проблеме вообще не уделяется никакого внимания.

   Аспекты безопасности необходимо учитывать во многих областях для большинства видов продукции, процессов и услуг [26]. Не может быть абсолютной безопасности – некоторый риск будет оставаться (остаточный риск).

   Безопасность достигается путем снижения уровня риска до допусти­мого. Допустимый риск представляет собой оптимальный баланс между безопасностью и требованиями, которым должны удовлетворять про­дукция, процесс или услуга. А также такими факторами, как выгодность для пользователя, эффективность затрат. Допустимый риск достигают с помощью итеративного процесса оценки риска и уменьшения риска (см. главу XIV, рис. 33):

а)    определяют возможные группы пользователей продукции, процесса или услуги, включая типовую группу, группы со специальными потребностями, группу пожилых людей, а также любую возможную контактную группу;

б)    определяют предназначенное использование и все виды возможного предсказуемого неправильного использования продукции, процесса или услуги;

в)    выявляют каждую опасность (включающую в себя любую опасную
ситуацию и вызывающее ущерб событие), возникающую на всех этапах и при всех условиях использования продукции, процесса или услуги, включая установку, эксплуатацию, ремонт и уничтожение/утилизацию;

д) принимают решение, является ли риск допустимым.

   Идентификация вида риска в зависимости от факторов риска по­может определить область принятия управленческих решений, а кон­кретизация факторов риска позволит разработать конкретные меры по снижению риска (см. главу XIV, рис. 35).

13.3.2. Оценка экспозиции и оценка зависимости «доза – эффект»

   Оценка экспозиции предусматривает получение информации о том, с какими реальными дозовыми нагрузками сталкиваются те или иные группы населения. В отношении микробиологической ха­рактеристики лекарственного сырья, лекарственных средств и меди­цинского оборудования наиболее важными показателями являются следующие:

  • оценка путей контакта (поступления) агента с организмом чело­века;
  • анализ частоты и продолжительности воздействия;
  • определение количественных характеристик экспозиции (кон­центрации, дозы);
  • идентификация групп населения, имеющих контакт с агентом (возраст, пол, социальный статус, состояние здоровья и др.).

   При этом следует учитывать возможность распространения ин­фекционного заболевания, источником которого может быть человек, имевший контакт с инфицированным агентом медицинского назна­чения.

   Оценка зависимости «доза – эффект». «Эффект зависит от дозы». Этот биологический постулат несет закономерности ответа биологического объекта на воздействие исследуемого агента. Доза – определенное ко­личество агента для однократного (разового) или суточного приема т. е. любые физические, химические или биологические факторы, изменя­ющие состояние организма. В качестве агентов могут рассматриваться лекарственные и токсичные вещества, активные фармацевтические суб­станции. В экологической токсикологии в качестве исследуемого агента рассматривается источник опасности или рисковый фактор. В клини­ческой фармакологии исследуемыми агентами являются АФС или ГЛФ. Биологический смысл зависимости «доза – эффект» заключается в ее изначальной неопределенности для каждого исследуемого агента. Нуж­но учитывать, что введенная доза подвергается внутри биологического объекта существенным преобразованиям, т. е. реальный эффект вызы­вает иная доза, непосредственно воздействующая на органы-мишени. Если эта доза окажется равной (или большей) индивидуальной дозе, то заданный эффект проявится, в противном случае эффект достиг­нут не будет. Обычно введенная в организм доза агента больше реаль­но действующей дозы. Задавать априорно какие-либо модели, а затем статистически проверять их соответствие исходным данным возможно в довольно редких случаях. Существуют многие химические агенты, в том числе лекарственные вещества, у которых проявление зависи­мости эффективности от дозы носит характер сложной математической модели. Авторы специального исследования этого вопроса [122] с сожалением признают, что проблема «доза – эффект» не имеет метро­логически корректного, математически достоверного и биологически адекватного способа решения, в частности, возможности построения и анализа функции эффективности лекарственных препаратов, токси­ческих веществ, радиации и других агентов. Однако на практике этот показатель постоянно применяется при оценке минимальной смертель­ной дозы патогенна (DLm, LD50), при установлении норм микробио­тической безопасности пищевых продуктов, лекарственных средств, объектов окружающей среды и др. В этих исследованиях эффективную дозу определяют экспериментально или путем систематических наблю­дений и анализа достаточного количества данных для оценки популяционного риска (определения вероятного количества заболеваний, связанных с загрязнением окружающей среды). При этом сопоставляют результаты санитарно-микробиологических исследований с данными медицинской статистики.

13.3.3. Определение критериев риска

   Организация должна определить критерии для использования в про­цессе оценки значимости микробиологического риска. Критерии долж­ны отражать ценности, цели и ресурсы организации. Некоторые крите­рии могут быть введены или извлечены из юридических и нормативных или же других требований, тех, которым следует организация.

   При завершении 1-й стадии оценки риска организация переходит ко второй ступени управления риском, которая включает этапы: об­работка риска; коммуникации и консультации; установление контек­ста; мониторинг и анализ. Результатом управления риском является преодоление явления риска с минимизацией ущерба. Если не удается достичь такого результата, то используется новый способ обработки, т. е. включается циклический процесс обработки риска до тех пор, пока не будет достигнуто снижение риска до допустимого значения (см. главу XIV, рис. 34, 35).

   Обработка риска включает в себя одну или более позиций модифи­кации рисков и применение таких модификаций.

   Как только они были применены, методы обработки предоставляют или модифицируют способы управления.

   Обработка риска включает циклический процесс:

  • оценки обработки риска;
  • принятия решения о допустимости существующего риска;
  • генерации нового способа обработки, если риск недопустим;
  • оценки эффективности обработки.

   Коммуникации и консультации с внешними и внутренними заинте­ресованными сторонами должны происходить на всех стадиях процесса управления рисками. Эффективные внешние и внутренние коммуни­кации и консультации должны давать гарантию, что те, кто несет ответ­ственность за процесс управления риском, и заинтересованные стороны осознают основания для принятия решений и причины того, почему требуются определенные действия.

13.3.4. Анализ микробиологического риска

   В конце XX в. человечество осознало, что биосфера и ее составные части имеют пределы саморегуляции и самовосстановления, за кото­рыми наступает необратимая деградация [1].

   Современное состояние окружающей природной среды характери­зуют как экологический кризис, отличительными чертами которого явля­ются химическое загрязнение биосферы и критическое состояние при­родных ресурсов. В соответствии с концепцией устойчивого развития человечество должно не только стремиться к снижению антропогенной нагрузки на экосистемы, но и взять на себя функции восстановления природного равновесия.

 Риск присутствует в любой деятельности человека. Он может от­носиться к здоровью и безопасности (учитывая, например, как немед­ленные, так и долгосрочные последствия для здоровья от воздействия токсичных химических продуктов). Риск может быть экономическим, например, приводящим к уничтожению оборудования и продукции вследствие пожаров, взрывов или других аварий. Он может учитывать неблагоприятные воздействия на окружающую среду.

   Риски от микробиологических опасностей представляют непосред­ственный и серьезный интерес к здоровью человека. Микробиологиче­ский анализ степени риска – процесс, состоящий из трех компонентов: оценка степени риска, управление рисками и коммуникация риска, у которой есть главная цель – обеспечить защиту здравоохранения. Микробиологический процесс оценки степени риска должен включать количественную информацию до самой большой степени, возможной по оценке риска. Микробиологическая оценка степени риска долж­на быть проведена при использовании структурированного подхода, включающего идентификацию опасности, характеристику опасности, оценку воздействия и характеристику риска.

   Для микробных агентов цель идентификации опасности состоит в том, чтобы определить микроорганизмы или микробные токсины, попадающие в организм пациента при приеме лекарственных препа­ратов. Идентификация опасности – преимущественно качественный процесс, но необходимо использовать и количественный процесс. Ин­формация об опасностях может быть получена из научной литерату­ры, из баз данных, медицины и фармацевтической промышленности, правительственных учреждений и соответствующих международных организаций, а также из мнений экспертов. Релевантная информация включает клинические исследования, эпидемиологические исследо­вания и наблюдение, лабораторные исследования на животных, рас­следования особенностей микроорганизмов, взаимодействия между микроорганизмами и их средой.

   Оценка воздействия включает оценку степени фактического или ожидаемого воздействия на человеческий организм. Кроме того, она должна включать дозу микроорганизмов, которая вызывает возник­новение инфекции, т. е. оценка воздействия включает оценку степени фактического или ожидаемого воздействия на человеческий организм.

   Факторы, которые нужно рассмотреть для оценки воздействия, включают частоту загрязнения продуктов патогенным агентом и его уровень. Например, это факторы, возникшие под влиянием особен­ностей патогенного агента, микробиологической экологии субстанции и лекарственного препарата, начального загрязнения сырья, включая рассмотрение региональных различий и сезонность производства, уровень санитарии и управлений процессом, методов обработки, упа­ковки, распределения и хранения АФС и лекарственных препаратов. Другой фактор, который нужно рассмотреть, – культура принятия лекарственного препарата. Это касается социально-экономического и культурного наследия, этнической принадлежности, сезонности, воз­растных различий (демография населения), региональных различий, потребительских предпочтений и поведения. Другие соответствующие факторы включают рН фактор, влагосодержание, содержание питатель­ных веществ, присутствие антибактериальных веществ и конкурирую­щую микрофлору. Здесь же должны быть даны рекомендации по мето­дам управления их уровнем на всем жизненном цикле лекарственного препарата.

13.3.5. Характеристика опасности

   Характеристика опасности связана с микроорганизмами и па­циентами. В последнее время стали идентифицировать эмерджентные микроорганизмы, которые являются патогенными; не растущие на питательных средах микроорганизмы и определение анаэробных и аэробных микроорганизмов. Наличие биоценозов микроорганизмов характеризуется процессами горизонтального переноса генетического материала между микроорганизмами, что приводит к переносу факторов устойчивости к антибиотикам и лекарственным препаратам. Эти явления сопровождаются появлением микроорганизмов с измененным генетическим материалом, что характерно для эмерджентных микро­организмов. Начало клинических признаков может быть существен­но отсрочено после воздействия; микроорганизмы могут сохраниться у пациентов, приводящих к длительному выделению микроорганизма и продолжению риска распространения инфекции; низкие дозы неко­торых микроорганизмов могут в некоторых случаях вызвать серьезный инфекционный эффект.

   Для пациента может быть важным следующее: наследственные фак­торы, такие как тип Human Leucocyte Antigen (HLA); увеличенная вос­приимчивость из-за расстройств физиологических барьеров; отдельные особенности восприимчивости хозяина, такие как возраст, беремен­ность, пища, здоровье и статус лечения, параллельные инфекции, пре­дыдущая история воздействия; особенности населения, такие как не­прикосновенность населения, доступ к использованию медицинского обслуживания, политическая и социальная обстановка.

   Характеристики опасности идеально устанавливают отношения от­вета дозы, где должны быть учтены различные конечные точки, такие как инфекция или болезнь. В отсутствие известных отношений ответа дозы опытный сбор информации мог использоваться, чтобы полагать, что различные факторы, такие как инфекционность, необходимы для описания характеристики опасности.

   Характеристика риска представляет интеграцию идентификации опасности, характеристики опасности и намерений оценки воздействия для получения оценки риска. Это обеспечивает качественную или коли­чественную оценку вероятности и размера отрицательных воздействий, которые могли произойти в данной группе населения, включая описа­ние неуверенности, связанной с этими оценками. Эти оценки могут быть использованы для сравнения с независимыми эпидемиологиче­скими данными, которые связывают опасности с распространением болезни.

   Характеристика риска объединяет всю качественную или количе­ственную информацию предыдущих шагов, чтобы обеспечить обосно­ванную оценку риска для данного населения. Характеристика риска за­висит от доступности данных и опытности суждения. Вес доказательств, объединяющих количественные и качественные данные, может раз­решить только качественную оценку риска.

   Степень уверенности в заключительной оценке риска будет зави­сеть от изменчивости, неуверенности и предположений, определен­ных во всех предыдущих шагах. Дифференцирование неуверенности и изменчивости важно в последующих выборах вариантов управления рисками. Неуверенность данных включает те, которые могли бы возникнуть в оценке и экстраполяции информации, полученной из эпи­демиологических, микробиологических и лабораторных исследований на животных. Неуверенность возникает каждый раз, когда предприняты попытки использовать данные относительно возникновения опреде­ленных явлений. Данные, полученные с одним набором условий, по­зволяют сделать оценки или предсказания о явлениях, которые могут произойти с другим набором условий. Биологическое изменение вклю­чает различия в патогенности, пирогенности, морфологии и физико-химических свойствах.

13.3.7. Оценка риска

   Задачей управления рисками является контроль, предотвращение или сокращение гибели людей, снижение заболеваемости, снижение ущерба и логически вытекающих потерь, а также предотвращение не­благоприятного воздействия на окружающую среду.

   Оценка риска сводится к определению степени его вероятности и размеров потенциального ущерба. Сначала осуществляется сравнение результатов оценки риска для рассматриваемой ситуации и соответству­ющих критериев, которые разработаны для растительного сырья, для субстанций и готовой лекарственной формы. После этого сравнения находятся варианты снижения риска, каждый из которых оценивается с учетом затрат на его реализацию. Оценка вариантов является итератив­ной операцией, она повторяется до тех пор, пока не будет выбрано опти­мальное решение. Возможны следующие сценарии управления риском:

  • упразднение;
  • предотвращение потерь и контроль;
  • страхование;
  • поглощение.

   Упразднение исключает какую-либо деятельность в зоне риска. Ме­тод абсолютно надежный, но его повсеместное применение означает полное сворачивание деятельности.

   Предотвращение потерь и контроль означает проведение превентив­ных мероприятий, исключающих или уменьшающих риск возникнове­ния нежелательного процесса.

   Страхование является распределением возможных потерь среди большой группы физических и юридических лиц, подвергающихся однотипному риску.

   Поглощение предполагает признание риска без распределения его посредством страхования.

   Одним из показателей качества лекарственного средства (ЛС) яв­ляется уровень его микробной чистоты. По этому показателю все ЛС делят на две категории: стерильные и нестерильные. Стерильными на­зывают препараты, в которых в соответствии с требованиями ГФ не до­пускается содержание жизнеспособных клеток микроорганизмов. Их доля составляет около 20 % от общего количества ЛС. Нестерильными называют такие ЛС, в которых допускается содержание живых микро­организмов, количество и качественный состав которых зависит от вида и назначения продукции и нормируется соответствующей докумен­тацией. На долю нестерильных приходится около 80 % общего числа выпускаемых ЛС. Факторами риска в числе микробов-контаминантов в НЛС обнаруживались Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumonia, Burkholderia cepacia, Salmonella sp., Serratia sp., Enterobacter sp., Clostridium sp. и другие с использованием схемы на рис. 32.

 
   

«+» определяют чашечным агаровым методом, «–» – глубинным, двухслойным по­верхностным или альтернативным.

Рис. 32. Схема выделения и идентификации микроорганизмов из нестерильных лекарственных средств (НЛС)

   Принцип обнаружения и идентификации патогенных бактерий за­ключается в использовании сред обогащения для накопления искомой культуры с последующим пересевом на диагностические среды для установления культурально-морфологических свойств выделенных бактерий и подтверждения их принадлежности к определенной таксо­номической группе с помощью специфических биохимических тестов (табл. 19).

Таблица 19

Перечень и назначение питательных сред, использующих в схеме анализа нестерильные лекарственные средства

 

Название и номер среды по схеме

Назначение, особенность компонентного состава

Учитываемый признак, его проявление

Среда № 1

Количественное определение бактерий (МАФАМ)

Макроморфология и

под­счет числа колоний

Среда № 2

Определение количества грибов и дрожжей

Макроморфология и

под­счет числа колоний

Накопительная среда № 3

Среда создает условия для преимущественного

роста Г- палочек (при этом рост Г+ бактерий по­давлен внесенным в среду малахитовым зеленым)

Изменение цвета среды, признак бактериального роста

Дифференциально-

диа­гностическая среда № 4 (Эндо)

Идентификация бактерий семейства Enterobacteriaceae, Escherichia coli

Способность ферменти­ровать лактозу, появление красных (бледно-розо­вых) колоний с метал­лическим блеском (без блеска); рост микроорга­низмов сопровождается изменением цвета среды в ярко-малиновый

Дифференциально-

диа­гностическая среда № 5 (висмут-сульфит агар)

Идентификация бакте­рий Enterobacteriaceae, Salmonella spp.

Черные (коричневые) колонии

Накопительная среда № 8

Накопление Pseudomonas spp., Staphylococcus aureus

Изменение цвета среды, признак бактериального роста

Дифференциально-

диа­гностическая среда № 9 (с глицерином)

Выявление пигмента лиоцианина у Pseudomonas aeruginosa

Изменение цвета среды с серовато-желтоватого на голубовато-зеленова­тый (серо-зеленый); ко­лонии серые, коричневые

Дифференциально-

диа­гностическая среда № 10 (с маннитом)

Выявление стафилокок­ков

Появление желтых, вы­пуклых колоний, окру­женных желтыми зонами вследствие ферментации маннита

Среда № 11 (лактозный бульон)

Активирование роста энтеробактерий перед по­севом в накопительную среду

Изменений внешнего вида среды отметить не удается из-за кратко­временного культивиро­вания (2-5 ч.)

Среда № 12 (селенитовая)

Накопление сальмонелл, что обусловлено присут­ствием селенита натрия

Изменение цвета сре­ды – признаки бактери­ального роста

Среда № 13

Идентификация сальмо­нелл. В среду вносят глю­козу, лактозу и сахарозу.

Посев петлей на ско­шенную часть и уколом в столбик

Изменение цвета среды: столбик окрашивается в желтый цвет в резуль­тате подкисления среды при ферментации глю­козы, скошенная часть имеет малиновую окра­ску, что свидетельствует об отсутствии фермента­ции лактозы и сахарозы,

почернение в толще среды – выделение серо­водорода

Среда № 14 (цитратный агар)

Тест на утилизацию ци­трата при испытании на Escherichia coli

Изменение цвета среды из зеленого в синий

Среда № 15

(бульон Хоттингера)

Тест на индол при испы­тании на E.coli

Появление красного окрашивания в среде при добавлении реактива Ковача после культиви­рования |

   Риск микробной контаминация лекарственных препаратов возмо­жен как в процессе производства, так и в период использования, осо­бенно часто в условиях клиники, где происходит их загрязнение внутрибольничными штаммами микроорганизмов, например Pseudomonas aeruginosa, и штаммами патогенов, резистентных к биоцидам.

   Под воздействием ферментов микроорганизмов при несоблюдении условий производства и хранения лекарственных препаратов может происходить их биодеградация, скорость которой определяется химиче­ским составом лекарственного средства, присутствием в нем веществ, легко усвояемых микроорганизмами или обладающих биоцидной ак­тивностью, количеством и видовым составом контаминантов, услови­ями среды (влажность, температура). Некоторые компоненты лекар­ственных препаратов (крахмал, желатин, каолин, магния трисиликат, алюминия гидроксид, ПАВ, белки) могут защищать микробные клетки от консервантов. На возможность развития процессов биодеградации влияет форма упаковки, которая должна предотвращать доступ конта­минантов и контролировать влажность.

   Наличие микробных контаминантов может приводить к снижению или отсутствию терапевтического действия препарата, возникновению заболеваний, неблагоприятных побочных реакций, а также передаче и распространению лекарственно устойчивых бактерий. Заболевания могут иметь инфекционную или неинфекционную природу. Последние могут быть обусловлены продуктами биоразрушения БАВ и микробны­ми токсинами. Они способны вызывать токсикоинфекции и интокси­кации (токсикозы). Токсикоинфекции – это обширная группа острых кишечных заболеваний, которые развиваются после приема per os (через рот) лекарственных препаратов, обильно контаминированных патоген­ными и условно-патогенными бактериями, содержащими эндотоксины. Токсикоинфекции являются полиэтиологическими, их могут вызывать различные микроорганизмы: энтеротоксикогенные варианты кишеч­ной палочки, протей, энтерококки, Bacillus cereus, Staphylococcus aureus, Clostridium perfringens, реже – бактерии родов Klebsiella, Enterobacter, Pseudomonas. Токсикозы обусловлены попаданием экзотоксинов неко­торых бактерий (S. aureus, С. botulinum), грибов (Aspergillus, Penicillium, Fusarium), а также токсичных продуктов микробной деградации БАВ в организм человека и животных.

   Инфекционные заболевания, возникающие в результате исполь­зования контаминированных ЛС, могут иметь разную локализацию и клиническую форму: гнойно-септические инфекции, грибковые поражения кожи, заболевания вирусной природы, кишечные инфек­ции. Для ограничения риска введены микробиологические требова­ния к качеству ГЛС (ГФ РФ XII). Соблюдение микробиологических требований гарантирует безопасность для здоровья населения и может служить критерием оценки гигиенического состояния производства, предусмотренного GMP.

   Понятие микробиологического риска есть функция вероятности наступления отрицательного эффекта для здоровья и величины этого эффекта как следствия вредного фактора (микроба, микробного ток­сина), присутствующего в лекарственном препарате [125]. Можно ли эту угрозу здоровью, вызванную загрязнением среды обитания, оценить количественно? Можно, если проводить анализ микробиологического риска при всех техногенных явлениях.

   Проблемы здоровья людей редко фигурируют в качестве важных аспектов в экологических программах или программах экономическо­го развития, связанных с преобразованием природы. В частности, 95 % крупных проектов развития, финансируемых в мире, и 90 % проектов Всемирного банка осуществляются вне сферы здравоохранения. Эти проекты столь значительны, что их реализация оказывает воздействие на окружающую среду, общество и здоровье людей. Глобализация по­рождает новые формы уязвимости человека по отношению к «старым» угрозам. В настоящий период самой насущной мировой проблемой являются болезни и преждевременные смерти, вызываемые биологи­ческими возбудителями болезней человека, присутствующими в окру­жающей среде – воздухе, воде, почве, пище и лекарственных препа­ратах, что является прямым следствием биологического загрязнения окружающей среды. Воздействие людей на окружающую среду зависит от вида и объема потребления природных ресурсов, объема производи­мых ими отходов и от обращения с этими отходами. За счет снижения неспецифической резистентности организма достоверно возрастает частота носительства Staphylococcus spp., дрожжевые и дрожжеподобные микроорганизмы. По мере экономического развития стран проблемы утилизации невозобновляемых ресурсов и антропогенного загрязнения окружающей среды будут неизбежно возрастать. При возрастании коли­чества крупных городов (урбанизации) окружающая природная среда не в состоянии удовлетворять их биологические и социальные потреб­ности. Повышенная концентрация химических соединений в воздухе, воде и почве ведет к снижению резистентности человека к патогенным микроорганизмам [23].

   При крупных техногенных воздействиях нарушается соотношение между микроорганизмами, что приводит к нарушению микробиоло­гических ниш.

   Экосистема – совокупность совместно обитающих и входящих в сообщества различных организмов и условий их существования. Под понятием «различные организмы» подразумеваются микроорганизмы, растения, животные и человек. Биоценоз – сочетание популяций растений (фитоценоз – устойчивое сообщество растений), животных (зооценоз – совокупность животных, совместно обитающих при опре­деленных условиях) и микроорганизмов (микробиоценоз – сообще­ство микроорганизмов), взаимодействующих друг с другом в пределах данной среды и образующих особую живую систему. Следует подчер­кнуть, что микроорганизмы – наиболее многочисленные обитатели биосферы. У каждого микроорганизма имеется определенное местоо­битание – участок пространства (экологическая ниша – совокупность условий, в которых возможно существование вида). Но в биосфере ми­кроорганизмы практически никогда не существуют в изолированном виде – они существуют в виде микробного сообщества. Микробное со­общество представляет собой совокупность взаимодействующих между собой микроорганизмов, связанных различными трофическими связя­ми [27]. Постоянство состава микроорганизмов во времени и простран­стве является условием приспособления их к изменениям окружающей среды. Постоянство или изменение микроорганизмов внешней среды определяется не только природными условиями, но и постоянством и изменением животного и растительного мира.

   Мощный природоизменяющий потенциал развития человеческо­го общества (сырье, энергия, продукты переработки), не отделенный от окружающей среды и не имеющий необходимых мер безопасности, превратил продукты переработки в угрозу окружающей среде. Раз­витие общества требует внедрения инновационных технологий, объ­ем которых становится угрозой безопасности – техногенный риск. Ситуация, сложившаяся на современном этапе развития, потребовала принятия эффективных мер управления процессом обеспечения без­опасности человека, общества и природы. Экологическая безопасность как состояние живого объекта, в том числе и человека, характеризуется внешними факторами, определяющими качество среды обитания. По­казатели состояния животного мира, связанные с техногенным воз­действием, обычно рассматриваются на уровне зооценоза и отдельных животных. При внимательном изучении вопросов создания горо­дов и строительства крупных промышленных и сельскохозяйственных предприятий, а также гидроэлектростанций и нефте- и газосооруже­ний вместе с предприятиями по их переработке следует рассматривать их не только на уровне зооценоза и фитоценоза, но и на уровне микро­биоценоза. В настоящее время вследствие значительного увеличения потока туристов в различные регионы мира население России стал­кивается со многими факторами внешней среды, с которыми раньше не соприкасались, и эти факторы оказывают на людей определенное влияние. В частности, люди соприкасаются с новым микробиоценозом, который имеет определенный качественный и количественный состав в каждом посещаемом регионе в почве, водной и воздушной среде.

   В каждой организации должен существовать план риск-менеджмента в целях гарантии того, что политика риск-менеджмента применяет­ся ко всем процессам и практикам этой организации. План риск-менеджмента может быть интегрирован в другие планы организации, например в стратегический. Задачей микробиологического риск-менеджмента является контроль, предотвращение или сокращение гибе­ли людей, снижение заболеваемости, снижение ущерба, урона имуще­ству и логически вытекающих потерь, а также предотвращение неблаго­приятного воздействия на окружающую среду.

13.3.7. Установление контекста

   Задачей управления рисками является контроль, предотвращение или сокращение гибели людей, снижение заболеваемости, снижение ущерба, урона имуществу и логически вытекающих потерь, а так­же предотвращение неблагоприятного воздействия на окружающую среду.

   В соответствии с рис. 35 (см. главу XIV) необходимо установить круг общения с заинтересованными структурами, установить с ними контекст. Устанавливая его, организация ясно формулирует свои цели, определяет внешние и внутренние параметры, которые будут приняты во внимание при управлении рисками, а также устанав­ливает область распространения и критерии рисков для оставшихся процессов.

   Процессы организации по мониторингу и анализу должны включать все аспекты процесса риск-менеджмента:

  • для гарантии того, что методы управления эффективны и доста­точны как при разработке, так и при функционировании;
  • приобретения дополнительной информации в целях улучшения оценки риска;
  • анализа и извлечения уроков из рисковых случаев (включая ин­циденты), изменения, течения, удачи и провалы;
  • обнаружения изменений во внешнем и внутреннем контексте, включая изменения в критериях риска и самом риске, который может потребовать проверки обработки риска и приоритетов;
  • идентификации появляющихся рисков.

   Общепринято, что риск определяется как комбинация вероятности происшествия вреда (ущерба) и серьезности этого вреда (ущерба). Однако достижение разделенного понимания применения менеджмента рисков среди различных держателей рисков является трудным, так как каждый держатель риска может замечать различные потенциальные ущербы, ставя различную вероятность на каждый случающийся вред и приписывая различные серьезности каждому вреду. В отношении ле­карственных препаратов хотя и существуют разнообразные держате­ли рисков, включая пациентов и частнопрактикующих врачей, а также правительственные органы и промышленность, защита пациента с по­мощью управления рисками для обеспечения качества должна рассма­триваться как приоритетная.