Фармацевтическая система качества (ФСК) – система управления для направления и контроля фармацевтической компании в отношении качества продукции.

   Целесообразно представить фармацевтическую систему качества как КФСК. Эта система включает в себя целый ряд рисков, наступление ко­торых угрожает выпуску высококачественного безопасного фармацев­тического препарата. Нам представляется необходимым пояснить, что нужно в жизненном цикле анализировать и каким риском управлять. Основное внимание необходимо при анализе системы качества уделить анализу микробиологического риска, который является одним из глав­ных показателей качества АФС и ГЛФ. Если при внедрении системы GМР и НАССР в производство проводили анализ наличия микроорга­низмов в конечных продуктах, то в настоящее время пришли к выводу, что надо проводить анализ и управление риском на всем протяжении жизненного цикла. Введение системы НАССР позволяет идентифици­ровать ККТ, что позволяет анализировать продукт и управлять риском только в ККТ.

   Анализ материального потока позволяет выделить ККТ, включаю­щие анализ микробиологического риска, анализ химического, физи­ческого и радиационного риска и анализ компонентного состава ак­тивной фармацевтической субстанции. КФКС представлена на рис. 29.

Рис. 29. Комплексная фармацевтическая система качества

   Основные принципы управления качеством, правила надлежащего производства и контроля качества и управления рисками для качества взаимосвязаны.

   Комплексная фармацевтическая система качества (см. рис. 29) рас­сматривается нами как дифференцированная ФСК, включающая три структуры: первая – организационная структура, представляющая со­бой предприятие или фирму, которые создали структуру производства инновационного препарата. Она хорошо и подробно описана в доку­ментах GМР; вторая – готовая продукция фармацевтического произ­водства находится под непрерывным наблюдением контролирующих структур и исполнительных органов, а внутри предприятия – отдел ка­чества и уполномоченного представителя, которые при взаимодействии друг с другом обеспечивают выполнение полного жизненного цикла продукции; третья структура – этапы жизненного цикла, включающие движение трех потоков:

  • Материальный поток (стадии получения сырья, биомассы, актив­ной фармацевтической субстанции, готовой лекарственной формы, хранения и реализации АФС и ГЛФ). Материальный поток: движение материала – сырье, биомасса, активная фармацевти­ческая субстанция, готовая лекарственная форма в соответствии с технологической схемой, соответствующей технологическому регламенту. Материалы – сырье, биомасса, активная фармацев­тическая субстанция, готовая лекарственная форма. Производство АФС и ГЛС сопровождается лабораторным контролем и испыта­нием на стабильность.
  • Материальный поток сопровождается информационным потоком (данные о сырье, биомассе, АФС и ГЛФ материалах, деталях, узлах и т. д.) на бумажных и других носителях. Информация о движении материалов (продукции) внутри комплексной фармацевтической системы качества может быть связана с происхождением про­дукции, историей технологической разработки, распределением продукции по стадиям производства в соответствии с технологи­ческим регламентом и пролежности сырья. Информационный по­ток: данные о сырье, биомассе, АФС и ГЛФ материалах, деталях, узлах и т. д. на бумажных и других носителях, сопровождающих материальный поток.
  • Производственно-технический поток (производственные поме­щения, оборудование и инженерные сети, управление материа­лами) [115].

   Взаимодействие всех перечисленных структур обеспечивает произ­водство высококачественного, высокоэффективного инновационного лекарственного препарата.

   Этапы жизненного цикла включают: анализ и управление микробио­логическим риском, физическим и химическим риском, технологиче­ским и техническим риском. Следует подчеркнуть, что анализ радиа­ционного уровня следует проводить на стадии получения сырья и ГЛФ. Анализ компонентного состава следует проводить на стадии получения готового сырья и АФС и ГЛФ. На протяжении всего жизненного цикла продукции проводится анализ микробиологического риска и анализ микробной контаминации.

   Таким образом, анализ и управление микробиологическим риском есть основная непрерывная составляющая фармацевтического риска, которая непрерывно сопровождает материальный поток. Необходи­мость применять к производству лекарственных препаратов систему GМР и НАССР позволяет по всему жизненному циклу определять ККТ и в них проводить анализ и управление микробиологическим риском.

   В вышеприведенном анализе биотехнологических процессов необ­ходимо рассмотреть отдельно, что представляет из себя КФСК. Ранее нами показано, что она включает три потока. В понятии КФСК в ма­териальном потоке выявляются опасности возникновения биологического, физического, химического, радиационного риска и получение активного фармацевтического компонента с постоянным составом, соответствующим ФСП. Наличие радиационного фона, превышающе­го уровень допустимого, возможно только на стадии получения сырья (производство АФС и ГЛС в зонах повышенной радиации запрещено). Следовательно, первая ККТ1, которая определяется по методологии НАССР, находится на этапе получения сырья (см. рис. 25). В ККТ1 не­обходимо проводить анализ биологического риска, в который входит определение микроорганизмов, СПМ и токсичных соединений (ана­лиз микробиологического риска). Анализ технологии получения сы­рья из растений или мясной продукции показывает, что данное сырье получается в условиях микробной контаминации почвы, воздушной и водной среды, что определяет попадание большого количества гри­бов, бактерий, дрожжей и вирусов в сырье. В зависимости от региона растения контаминированы эпифитной и ризосферной микрофлорой, в частности, бактериями, грибами, дрожжами, эмерджентными микро­организмами, нефильтрующимися микроорганизмами (бактероидами) и фитопатогенными бактериями. По всей технологической схеме, кото­рая соответствует технологическому регламенту при анализе процесса получения АФС и ГЛФ, необходимо выделить на каждой стадии ККТ (рис. 24, 25, 26) и в каждой ККТ проводить анализ микробиологическо­го риска (определяется общее микробное число, санитарно-показательные микроорганизмы, токсичные и пирогенные соединения). При этом надо в готовых АФС и ГЛФ проводить полный анализ в соответствии с ФСП.

   На разработанной унифицированной схеме (см. рис. 27) можно излагать принципы GМР для большинства известных биотехнологи­ческих производств и целесообразность дополнения ее принципами НАССР – для использования ее для выделения ККТ на каждой стадии жизненного цикла продукции. Если в системе GМР конструктивно и ос­новательно излагаются требования к производственным и инженерным сооружениям (производственно-технический поток), к технологиче­ским аспектам и к вопросам фармацевтического качества, то система НАССР позволяет проводить управление риском в выявленных крити­ческих контрольных точках жизненного цикла продукции. Недостатком системы является сложность и многократное повторение разделов сначала в общих требованиях (принципах), а затем многократное по­вторение применительно к каждому виду продукции, что усложняет восприятие принципов GМР. Аналогичные проблемы возникают при изложении ФСК и управления риском. На унифицированной и упро­щенной технологической последовательности, которая составляется в соответствии с технологическими регламентами, одновременно де­монстрируются потенциальные риски при производстве АФС и ГЛФ. Здесь наряду с технологической схемой отмечены потенциальные ри­ски на каждой стадии. Выявление ККТ проводится по всей схеме жиз­ненного цикла в соответствии с положениями системы НАССР. А груп­па НАССР на фармацевтическом предприятии создается для анализа и управления рисками, связанными с физической, химической и био­логической опасностью (в том числе и микробной контаминацией).

   Считаем, что этот подход полезен при внедрении и совершенствова­нии интегрированных систем менеджмента по требованиям стандартов/регламентов GMP, НАССР, ISO 9001, ISO 14001, BS OHSAS18001 на фар­мацевтических предприятиях. Нами выделены ККТ и представлены отдельные составляющие КФСК, включающие несколько видов риска материального потока – микробиологический, физико-химический, радиационный, производственно-технический и информационный. Микробиологический риск подробно изложен в отдельном разделе.

   Одно из важнейших требований Фармакопеи XII – содержание микроорганизмов и СПМ в АФС и ГЛФ. На основе этого разработа­ны требования как для сырья, так и для активной фармацевтической субстанции, готовых лекарственных форм и вспомогательных матери­алов. Перечисленные требования к различным стадиям производства являются основанием правильности выделения ККТ, а многочисленные практические материалы (GMP) по анализу продукции – научной ос­новой выделения ККТ на разных стадиях жизненного цикла. В пере­численных точках жизненного цикла необходимо не только проводить анализ микробиологического риска, но и регулировать численное со­держание микроорганизмов. Следует проанализировать точки попада­ния воздуха и воды в технологический процесс (материальный поток). В соответствии с получаемым лекарственным препаратом необходимо соблюдать правила очистки воздуха (одно-, двух- или трехступенча­тая очистка воздуха) (GMP). Аналогично оценивается и возможность попадания микроорганизмов с водой. Воздух и вода непосредственно смешиваются с материальным потоком, поэтому они становятся частью потока и в процессе анализа материального потока в соответствующей ККТ проводится учет и этих компонентов. Кроме того, следует отметить возможность контаминации материального потока через обслуживаю­щий персонал.

   На рис. 24-27 показано, что ККТ выявляются на стадиях получе­ния сырья, биомассы, АФС и ГЛФ. Управление микробиологическим риском в ККТ проводится с помощью системного QRM, который пред­ставляет двухступенчатую модель: на первой ступени проводится пол­ный анализ риска, а на второй – управление риском (рис. 34). На ста­дии получения сырья необходимо в ККТ проводить как микробиоло­гический, так и химический (наличие токсичных веществ) и физиче­ский риски (уровень радиации), что позволит управлять качественным и компонентным составом АФС и ГЛФ. Остальные потоки процесса включают информационный поток и производственно-технический потоки, которые не создают АФС и ГЛФ – они создают и поддержи­вают условия и аппаратурное оформление всего производства, без чего получить АФС и ГЛФ невозможно.  Эти моменты описываются в на­учно-технической документации.

   Следует особенно подчеркнуть, что в любых внешних условиях в лю­бом регионе земного шара, а быть может и космоса, получение лекар­ственных препаратов должно проводиться при строгом соблюдении системы GМР и НАССР и при строгом контроле микробиологического риска.