Современная классификация АБП основана на их химичес­кой структуре и механизмах действия. В пределах отдельных групп АБП характеризуются общими механизмами и принци­пиальной общностью химической структуры. Особенности от­дельных представителей каждой группы АБП определяются деталями их структуры.

Бета - лактамные антибиотики. Антибиотики этой группы ха­рактеризуются наличием бета-лактамного кольца в химической структуре и общим механизмом действия. Однако между от­дельными представителями этой группы существуют значи­тельные различия в уровне и спектре антибиотической актив­ности. Антибактериальный эффект бета-лактамных антибиоти­ков связан с подавлением синтеза одного из основных компо­нентов транс- и карбоксипептидаз. Благодаря способности свя­зываться с пенициллином эти ферменты получили название пенициллинсвязывающих белков (ПСБ).

Рис. 4.1. Индикаторы контроля критических параметров паровой (а) и воздушной (б) стерилизации. К с. 62.

Рис. 9.2. Ферментация углеводов и образование сероводорода на среде Югаглера. К с. 161.

1– S.typhi (шт. АТСС 6539); 2 – E.coli (шт. АТСС 25922); 3 - S.typhimurium (шт. АТСС 14028); 4 – E.aervgenes (шт. АТСС 13048); 5 – контроль (без посе­ва); 6 - Sh. flemeri (шт. АТСС 12022). HiMedia, М0781 - Kligler Iron Agar.

Рис. 9.3. Тест на утилизацию цитрата. К с. 166.

1 – контроль (без посева); 2 – E.coli (шт. АТСС 25922); 3 - S.ty-phimurium (шт. АТСС 14028). HiMedia, М099 – Simmons Citra­te Agar.

Рис. 9.4. Тест на фенил ала-ниндезаминазу. К с. 172. 1 – контроль; 2 – P.mirabilis (шт. АТСС 25933);

3 - E.coli (шт. АТСС 25922). HiMedia, М281 - Phenyl­alanine Agar.

Рис. 9.5. Тест на ДНКазу. Кс. 174.

• – S.aureus (шт. АТСС 26923) +;
• – S.marcescens (шт. АТСС 8100) Ш; 3 – S.pyogenes (шт. АТСС 19615) +; 4 – S.epidermidis (шт. АТСС 12228) -. HiMedia, М482/ М1047 – DNase Test Agar Base with Toiuidine Blue.

Рис. 9.6. Проявление β-гемолиза у S.pyogenes (шт. АТСС 19615). HiMe­dia, М834 – Blood Agar Base № 2 w/sterile blood. К с. 175.

Рис. 10.5. Определение антибиотикочувствительности S.aureus (шт. АТСС 25923) диско-диффузионным методом на среде Mueller Hinton Agar (HiMedia, M173). К с. 227

Рис. 10.6. Определение антибиотикочувствитель-ности Ps. aeruginosa (шт. АТСС 27853) диско-диф­фузионным методом на среде Mueller Hinton Agar (HiMedia, M173). К с. 227.

Рис. 20.1. Пробоотбор-ное устройство ПУ-1Б для санитарно-бактерио-логического контроля воздуха. К с. 447.

Рис. 22.1. Идентифика­ция Listeria на PALCAM-агаре. К с. 475. L. monocytogenes (шт. АТСС 19112). HiMedia, Ml064 – Listeria Identi­fication Agar Base, PAL-CAM.

Основные механизмы устойчивости к бета-лактамам:

– продукция микроорганизма гидролитических ферментов (бета-лактамаз);

– изменение структуры чувствительности мишени действия препаратов (ПСБ);

– нарушение проницаемости внешней мембраны бактериаль­ной клетки;

– активное выведение антибиотиков.

Наличие или отсутствие перекрестной резистентности меж­ду бета-лактамными антибиотиками в основном зависит от их чувствительности к действию различных бета-лактамаз (пени-циллиназ, гидролизующих преимущественно пенициллины, и цефалоспориназ, гидролизующих преимущественно цефалоспорины).

Пенициллины. Природные пенициллины (бензилпенициллин, феноксиметилпенициллин) и их пролонгированные производ­ные (бензатинпенициллин):

– активны в отношении грамположительных и некоторых грамотрицательных бактерий со сложными питательными потребностями (Neisseria spp.);

– чувствительны к действию бета-лактамаз грамположитель­ных и грамотрицательных бактерий.

 

Метициллин и изоксазолилпенициллины (оксациллин, клокса-циллин, диклоксациллин):

– активны в отношении грамположительных микроорганиз­мов:

– устойчивы к действию пенициллиназ грамположительных бактерий.

Аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин):

– активны в отношении грамположительных микроорганиз­мов, а также Haemophilus spp., Neisseria spp. и некоторых представителей Enterobacteriaceae (E.coli, Proteus spp.);

–    чувствительны к действию большинства бета-лактамаз.

Карбоксипенициллины (карбенициллин, тикарциллин):

– активны в отношении грамположительных и грамотрица­тельных бактерий, включая большинство представителей Enterobacteriaceae и Pseudomonas aeruginosa;

– чувствительны к действию большинства бета-лактамаз.

Уреидопенициллины (азлоциллин, мезлоциллин, пиперациллин):

–  активны в отношении грамположительных микроорганиз­мов, по уровню активности в отношении грамотрицательных бактерий превосходят амино- и карбоксипенициллины. Активны в отношении большинства анаэробных бактерий;

–  чувствительны к действию большинства беталактамаз.

Ингибитор-защищенные пиницыллины (амоксициллин/клавулановая кислота, ампициллин/сульбактам тикарциллин/клавулановая кислота, пиперациллин/тазобактам) представляют собой комбинацию пенициллинов с одним из ингибиторов бета-лактамаз (клавулановой кислотой, сульбактамом или тазобактамом):

– активны в отношении грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий;

– устойчивы к действию стафилококковых пенициллиназ, бе­та-лактамаз широкого и расширенного спектра грамотрица-. тельных бактерий, а также бета-лактамаз анаэробных бак­терий;

– чувствительны к действию хромосомных бета-лактамаз грамотрицательных бактерий.

Цефалоспориновые антибиотики. Цефалоспориновые анти­биотики в зависимости от их свойств традиционно делятся на I, II, III и IV поколения. В целом для них характерно наличие активности в отношении широкого круга как грамположитель­ных (за исключением Enterococcus spp.), так и грамотрицательных бактерий.

Первое поколение (цефазолин, цефалексин, цефадроксил):

• высокоактивны в отношении грамположительных микроор­ганизмов, активность в отношении грамотрицательных ог­раничивается родами Escherichia, Salmonella, Shigella, а также Proteus mirabilis;
• умеренно устойчивы к действию стафилококковых бета-лактамаз, что обусловливает    чувствительность к антибиоти­ку большинства штаммов стафилококков. Однако в случае интенсивной продукции фермента ряд штаммов может про­являть устойчивость;
• разрушаются плазмидными и хромосомными бета-лактама-зами грамотрицательных микроорганизмов.

 

Второе поколение (цефамандол, цефаклор, цефуроксим) вклю­чает подгруппу цефамицинов (цефокситин, цефотетан, цефметазол):

• высокоактивны в отношении грамположительных микроор­ганизмов, по спектру действия и уровню активности в от­ношении грамотрицательных бактерий превосходят первое поколение, цефамицины обладают выраженной антианаэ­робной активностью;
• устойчивы к действию стафилококковых бета-лактамаз;
• устойчивы к действию плазмидных бета-лактамаз широкого спектра грамотрицательных бактерий;
• разрушаются хромосомными и плазмидными бета-лактама-зами расширенного спектра грамотрицательных бактерий;
• цефамицины отличаются повышенной устойчивостью к действию бета-лактамаз.

Третье поколение (цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим, цефоперазон, цефпирамид, цефиксим, цефподоксим, цефтибутен) включает оксацефемовый антибиотик моксалактам:

• активны в отношении грамположительных микроорганиз­мов в несколько меньшей степени, чем представители пер­вого – второго поколений. Превосходят первое – второе поколения по активности в отношении Enterobacteriaceae. Цефтазидим, цефоперазон и цефпирамид обладают актив­ностью в отношении Pseudomonas spp. и Acinetobacter spp.;
• устойчивы к действию стафилококковых бета-лактамаз;
• устойчивы к действию плазмидных бета-лактамаз широкого спектра грамотрицательных бактерий;
• разрушаются хромосомными бета-лактамазами грамотрица­тельных бактерий;
• чувствительность к действию плазмидных бета-лактамаз широкого спектра грамотрицательных бактерий у отдельных препаратов варьирует.

Четвертое поколение (цефепим, цефниром):

• по большинству показателей сходны с представителями третьего поколения;
• обладают высокой активностью в отношении P. aeruginosa;
• частично разрушаются плазмидными бета-лактамазами рас­ширенного спектра, но устойчивы к действию хромосомных бета-лактамаз грамотрицательных бактерий.

Монобактамы (азтреонам):

• активен только в отношении грамотрицательных бактерий;
• по уровню активности в отношении грамотрицательных бактерий в основном соответствует цефалоспоринам III по­коления.

Карбапенемы (имипенем, меропенем):

• обладают наиболее широким спектром антибактериальной активности из всех известных АБП в отношении грамполо­жительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий;
• высокоустойчивы к действию подавляющего большинства бета-лактамаз грамположительных и грамотрицательных бактерий.

Аминогликозиды. К антибиотикам этой группы относятся стрептомицин, канамицин, мономицин, неомицин, гептамицин, сизомицин, тобрамицин, нетилмицин, амикацин. Меха­низм действия аминогликозидов связан с подавлением синтеза белка путем необратимого связывания с 30S субъединицей бактериальных рибосом.

Основным механизмом резистентности к аминогликозидным антибиотикам является продукция бактериями аминогликозидмодифицирующих ферментов (ацетилтрансфераз, нуклеотидилтрансфераз, фосфотрансфераз). Меньшее распростра­нение и соответственно значение имеет резистентность, свя­занная с изменением структуры рибосом и снижением прони­цаемости внешних структур бактериальной клетки.

Активны в отношении грамотрицательных аэробных бакте­рий и, в меньшей степени, в отношении стафилококков (при­менение аминогликозидов в качестве средств монотерапии ста­филококковых инфекций нецелесообразно); различия между препаратами незначительны. Гентамицин, сизомицин, нетил­мицин, тобрамицин и амикацин проявляют in vitro несколько большую антибактериальную активность, чем стрептомицин, канамицин, мономицин и неомицин. Стрептомицин отличается наибольшей активностью в отношении микобактерий туберкуле­за, тобрамицин – P. aeruginosa, нетилмицин – стафилококков.

Широкий субстратный профиль аминогликозидмодифицирующих ферментов, возможность продукции бактериями одно­временно нескольких ферментов приводят к частой перекрест­ной резистентности между отдельными препаратами. На осно­вании данных о чувствительности или устойчивости грамотрицательного микроорганизма к одному из аминогликозидов прогнозировать уровень резистентности к другим антибиоти­кам этой группы в большинстве случаев невозможно.

Для стафилококков, но не для грамотрицательных бактерий, устойчивость к гентамицину означает устойчивость ко всем другим аминогликозидам (кроме стрептомицина), независимо от результатов оценки чувствительности in vitro (величины МПК или диаметра зоны ингибиции роста).

В отношении грамотрицательных микроорганизмов амика­цин отличается наименьшей частотой перекрестной резистент­ности с другими аминогликозидными антибиотиками.

Хинолоны (нефторированные и фторированные). К нефторированным хинолонам относятся налидиксовая, оксолиновая и пипемидовая кислоты; к фторированным – норфлоксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин, ле-вофлоксацин, спарфлоксацин и моксифлоксацин.

Механизм действия хинолонов связан с ингибицией ДНК-гиразы и топоизомеразы IV – ферментов, обеспечивающих из­менение пространственной конфигурации молекулы бактери­альной ДНК.

Резистентность к хинолонам связана с мутациями в генах ДНК-гиразы и топоизомеразы IV, приводящими к снижению аффинности фермента к препаратам, реже встречается резис­тентность, связанная с нарушением проницаемости или актив­ным выведением.

Для нефторированных хинолонов характерна умеренная ак­тивность в отношении грамотрицательных бактерий при отсут­ствии значимой активности в отношении грамположительных.

Фторхинолоны проявляют высокую активность в отноше­нии практически всех грамотрицательных аэробных бактерий. Наименьшим уровнем активности среди них отличается нор­флоксацин, применяющийся только для лечения инфекций мочевыводящих путей. По уровню активности в отношении грамположительных микроорганизмов фторхинолоны можно разделить на две группы:

• норфлоксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин, офлокса­цин и ломефлоксацин отличаются клинически малозначи­мой активностью в отношении этих микроорганизмов;
• левофлоксацин, спарфлоксацин и моксифлоксацин высоко­активны в отношении стафилококков и стрептококков. Наибольшее клиническое значение имеет их активность в отношении пневмококков.

Перекрестная резистентность между фторированными и нефторированными хинолонами, как правило, отсутствует. Штам­мы, устойчивые к нефторированцым хинолонам, обычно со­храняют чувствительность к фторированным.

Для фторхинолонов характерна значительная, но не полная перекрестная резистентность в отношении грамотрицательных микроорганизмов.

Макролиды. Классификация макролидов основана на струк­туре макролактонного кольца, составляющего ядро препаратов этой группы:

• 14-членные макролиды (эритромицин, кларитромицин, рок-ситромицин, олеандомицин);
• 15-членные макролиды (азитромицин);
• 16-членные макролиды (спирамицин, джозамицин, мидека-мицин, миокамицин).

Механизм действия макролидов заключается в подавлении биосинтеза белка в результате связывания антибиотиков с 50S субъединицей рибосом.

Макролидные антибиотики активны преимущественно в от­ношении грамположительных микроорганизмов и некоторых грамотрицательных аэробов – Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria. Большое значение имеет активность мак­ролидов в отношении микроаэрофилов – Campylobacter, Heli­cobacter. Определенной активностью макролиды обладают также в отношении анаэробов. В отношении Escherichia, Salmo­nella, Shigella только азитромицин проявляет умеренную актив­ность.

Макролидные антибиотики высокоактивны в отношении микроорганизмов, являющихся факультативными или облигатными внутриклеточными паразитами: Chlamydia, Legionella, Mycoplasma, Rickettsia, Treponema, Borrelia.

Устойчивость к макролидам может быть обусловлена одним из трех механизмов:

• метилирование рибосомальных РНК в участке связывания с антибиотиками;
• мутации в генах рибосомальных РНК или рибосомальных белков в участке связывания  с антибиотиками;
• активное выведение антибиотиков.

Для части штаммов характерна перекрестная резистентность между макролидными антибиотиками. Однако в значительной части случаев при устойчивости к 14- и 15-членным макролидам сохраняется чувствительность к 16-членным антибиотикам.

Линкозамиды (линкомицин, клиндамицин). По механизму действия линкозамидные антибиотики весьма близки к макро­лидам. Линкомицин и клиндамицин подавляют биосинтез бел­ка путем связывания с 50S субъединицей рибосом в том же участке, с которым связываются макролиды.

Линкозамидные антибиотики высокоактивны преимущест­венно в отношении грамположительных микроорганизмов (за исключением энтерококков), умеренно активны в отношении таких грамотрицательных микроорганизмов, как Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria, Campylobacter, Helico­bacter.

Важным свойством линкозамидов является высокая актив­ность в отношении подавляющего большинства грамположи­тельных и грамотрицательных анаэробных бактерий.

Линкомицин и клиндамицин характеризуются практически полной перекрестной резистентностью, обусловленной мети­лированием участка связывания рибосом с антибиотиками.

Для линкозамидов характерна высокая частота перекрест­ной устойчивости с 16-членными макролидами.

Тетрациклины (тетрациклин, окситетрациклин, доксициклин, метациклин, миноциклин). Механизм действия тетрациклиновых антибиотиков заключается в ингибиции биосинтеза белка путем связывания с 30S субъединицей бактериальных рибосом.

Тетрациклиновые антибиотики обладают широким спект­ром антибактериальной активности в отношении грамположи­тельных и грамотрицательных аэробных бактерий и значитель­ной части анаэробов. По уровню активности тетрациклины весьма близки между собой, несколько большей активностью отличаются миноциклин и доксициклин. Клиническое значение тетрациклинов в последнее время снизилось в связи с широким распространением устойчивостщереди условно-пато­генных микроорганизмов и появлением других высокоактив­ных антибиотиков.

Тетрациклины сохраняют высокую эффективность при ле­чении бруцеллеза, холеры, риккетсиозов, боррелиоза, хламидиоза, микоплазмоза, туляремии.

Резистентность к тетрациклинам чаще всего связана с ак­тивным выведением антибиотиков из бактериальной клетки; гены, кодирующие систему активного выведения, локализуют­ся на плазмидах. Меньшее значение имеет энзиматическая инактивация тетрациклинов.

Среди тетрациклиновых антибиотиков наблюдается практи­чески полная перекрестная резистентность.

Для некоторых штаммов со сниженной проницаемостью внешних структур возможно сохранение чувствительности к миноциклину как более липофильному соединению при устой­чивости к тетрациклину, но не наоборот.

Гликопептиды (ванкомицин). Механизм действия гликопептидных антибиотиков заключается в подавлении биосинтеза пептидогликана путем образования комплекса с концевой ами­нокислотной последовательностью (D-аlаnуl-D-аlаnуl) моно­мерного предшественника пептидогликана. В результате обра­зования комплекса включение предшественников в растущую цепь пептидогликана тормозится.

Антибактериальная активность гликопезйтидных антибиоти­ков ограничивается грамположительными аэробными и анаэ­робными микроорганизмами.

Важнейшим свойством ванкомицина является наличие ак­тивности в отношении метициллинрезистентных стафилокок­ков.

В отношении энтерококков гликопептиды проявляют толь­ко бактериостатическое действие. Бактерицидный эффект мо­жет быть получен при комбинации с аминогликозидами. В от­ношении штаммов энтерококков с высоким уровнем резис­тентности к аминогликозидам бактерицидный эффект не про­является.

Резистентность к гликопептидным антибиотикам развива­ется редко, только в последние годы описано появление ванкомицинрезистентных энтерококков и стафилококков. Устой­чивость энтерококков к ванкомицину объясняется образовани­ем предшественника пептидогликана с модифицированной кон­цевой аминокислотной последовательностью (D-аlа-В-D-Lac), не способной связываться с гликопептидными антибиотиками.

Ингибиторы биосинтеза фолиевой кислоты (сульфаниламиды, сульфаметоксазол/триметоприм). Механизм действия сульфа­ниламидных препаратов и триметоприма связан с ингибицией биосинтеза микроорганизмами фолиевой кислоты, однако их эффект проявляется на разных стадиях метаболического пути.

Сульфаниламидные препараты, являясь структурными ана­логами парааминобензойной кислоты, осуществляют конку­рентную ингибицию превращения этого соединения в дигад-рофолат. Триметоприм, являясь ингибитором фермента дигидрофолат редуктазы, блокирует превращения дигидрофолата в тетрагидрофолат. Результатом ингибиции двух последова­тельных этапов биосинтеза фолиевой кислоты является вы­раженный синергизм между сульфаниламидами и триметопримом.

Сульфаниламиды, триметоприм и их комбинация обладают широким спектром активности в отношении большинства кли­нически значимых грамположительных и грамотрицательных бактерий.

Устойчивость к указанным препаратам связана с появлени­ем в результате мутаций новых ферментов, нечувствительных к действию ингибиторов.

Гены, кодирующие новые ферменты, в большинстве случаев локализуются на плазмидах, они также могут входить в состав транспозонов, что обеспечивает быстрое внутри- и межвидовое распространение устойчивости.

Между отдельными сульфаниламидами, как правило, отме­чается практически полная перекрестная резистентность.

Нитрофураны (нитрофурантоин). Механизм действия нитрофурановых препаратов известен недостаточно точно, в основ­ном он, вероятно, связан с нарушением синтеза нуклеиновых кислот. В связи с тем, что концентрация нитрофуранов в сы­воротке крови очень низкая, но достаточно высокая в моче, применение препаратов целесообразно только для лечения ин­фекций мочевыводящих путей.

Нитрофурановые препараты активны в отношении многих грамположительных и некоторых грамотрицательных микроор­ганизмов. Устойчивы к нитрофуранам Pseudomonas spp., Proteus spp., устойчива также значительная часть штаммов Enterobacter spp. и Klebsiella spp.

Частота приобретенной резистентности к нитрофуранам сре­ди чувствительных микроорганизмов невысокая.

Рифампин. Рифампин проявляет антибактериальную актив­ность в результате ингибиции ДНК-зависимой РНК-полиме-разы. Резистентность к рифампину in vitro и in vivo формиру­ется достаточно быстро в результате хромосомных мутаций в генах РНК-полимеразы, приводящих к снижению способности фермента связываться с антибиотиком.

Благодаря наличию высокой активности в отношении боль­шинства микобактерий рифампин наиболее широко применя­ется для лечения туберкулеза.

Рифампин обладает также высокой активностью в отноше­нии большинства грамположительных микроорганизмов, вклю­чая метициллинрезистентные стафилококки, а также некото­рых грамотрицательных – Neisseria spp., Haemophilus spp., Le­gionella spp.

Для рифампина характерна высокая частота развития резис­тентности в процессе лечения, связанная с мутацией гена ДНК-полимеразы.

Хлорамфеникол. Хлорамфеникол является полипептидным антибиотиком, его механизм действия заключается в подавле­нии биосинтеза белка в результате связывания с пептид ил-трансферазой – одним из компонентов 50S субъединицы бак­териальной рибосомы. Резистентность к хлорамфениколу свя­зана с энзиматической модификацией (фермент – ацетил-трансфераза), меньшее значение имеет снижение проницаемости внешних структур микробной клетки.

Хлорамфеникол обладает весьма широким спектром анти­бактериальной активности, включающим большинство грам­положительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных микроорганизмов. Устойчивы к действию хлорамфеникола Pseudomonas spp., некоторые штаммы Enterobacter spp., Serratia spp.

Несмотря на широкий спектр антибактериальной активнос­ти, применение хлорамфеникола ограничено, что связано с тяжелыми побочными эффектами.

Фузидиевая кислота (фузидин). Фузидиевая кислота являет­ся препаратом стероидной структуры, подавляющим биосинтез белка путем связывания с G-фактором. Резистентность обу­словлена хромосомными мутациями.

Фузидиевая кислота активна только в отношении грампо­ложительных микроорганизмов, наибольшее значение имеет его активность в отношении метициллинрезистентных стафи­лококков.

При интенсивном использовании возможно формирование ассоциированной резистентности к фузидину и метициллин­резистентных стафилококков.

Нитроимидазолы (метронидазол). Механизм действия нитро-имидазолов связан повреждением ДНК, вызываемым высоко­активными радикалами, высвобождающимися при восстанов­лении нитрогруппы препарата внутри бактериальной клетки.

Спектр действия метронидазола ограничивается анаэробны­ми микроорганизмами, за исключением Actinomyces spp. и Pro­pionibacterium spp. Метронидазол высокоактивен в отношении простейших – Trichomonas, Giardia, Entamoeba.

Резистентность анаэробов к метронидазолу встречается редко.