Конечной целью исследований антибиотикочувствительности возбудителей инфекционных болезней является прогнозирование эффективности лечения на основе данных активности АБП in vitro.
Основным параметром, определяющим активность АБП в отношении микроорганизмов, является величина минимальной подавляющей концентрации (МПК).
- • МПК определяют как минимальную концентрацию, подавляющую видимый рост исследуемого микроорганизма в бульонной или агаровой культуре.
Уровень активности АБП в отношении микроорганизма – возбудителя инфекционной болезни является ведущим, но далеко не единственным фактором, определяющим эффективность лечения. В процессе лечения инфекционной болезни в организме человека формируется комплекс взаимодействий между паразитом (микробом), хозяином (человеком) и АБП (рис. 10.1).
Фактором, затрудняющим прогнозирование клинической эффективности АБП, является изменение концентрации препарата в организме человека. Типичная кривая динамики концентрации АБП после его введения в организм человека и основные фармакокинетические параметры представлены на рис. 10.2. Кроме этого, исход лечения инфекционной болезни во многом зависит от активности факторов специфической и неспецифической резистентности макроорганизма. Таким образом, очевидно, что само по себе значение МПК препарата в отношении возбудителя инфекции не может обеспечить инфекции не может обеспечить прогнозирование эффективности лечения.
Рис. 10.1. Компоненты инфекционного процесса.
Рис. 10.2. Закономерности фармакокинетики антибактериальных препаратов.
Следовательно, возникает необходимость в интерпретации данных, получаемых при лабораторных исследованиях. В соответствии с общепринятой практикой результаты оценки антибиотикорезистентности, представляемые в клинику, выражают путем отнесения исследуемого микроорганизма к одной из трех категорий: "чувствительный", "промежуточный", "резистентный".
- Принадлежность штамма к категории "чувствительный" предполагает, что лечение инфекционной болезни, вызванной данным микроорганизмом, соответствующим антибиотиком в обычных терапевтических дозах, скорее всего, будет успешным.
- Принадлежность штамма к категории "промежуточный" предполагается, что лечение инфекционной болезни, вызванной данным микроорганизмом, соответствующим антибиотиком может быть успешным лишь при использовании повышенных доз или при локализации инфекции в тех локусах человеческого организма, где антибиотик способен концентрироваться в силу его фармакокинетических особенностей.
- Принадлежность штамма к категории "резистентный" предполагается, что лечение инфекционной болезни, вызванной данным микроорганизмом, соответствующим антибиотиком даже в повышенных дозах будет, скорее всего, неудачным.
В качестве критериев для отнесения микроорганизмов к той или иной категории чувствительности используют пороговые (пограничные) значения МПК. Минимальная пороговая концентрация отделяет "чувствительные" штаммы от "промежуточных", максимальная – "промежуточные" от "резистентных". Сопоставление величины МПК препарата в отношении исследуемого микроорганизма и пороговых значений позволяет отнести микроорганизм к той или иной категории чувствительности (табл. 10.1–10.3).
Таблица 10.1. Пограничные значения диаметров зон ингибиции роста (мм) и величин МПК (мкг/мл) антибиотиков в отношении Enterobacteriaceae
Антибактериальные препараты |
Содержание в диске (мкг) |
Диаметры зон ингибиции (мм) |
МПК (мкг/мл) |
||||
устой-чивые |
промежуточные |
чувст-ви-тель-ные |
устойчивые |
промежуточные |
чувст-ви-тель-ные |
||
Бета-лактамы |
|||||||
Ампициллин |
10 |
≤13 |
14-16 |
≥17 |
≥32 |
16 |
≤8 |
Карбенициллин |
100 |
≤19 |
20-22 |
≥23 |
≥64 |
32 |
≤16 |
Тикарциллин |
75 |
≤14 |
15-19 |
≥20 |
≥128 |
32-64 |
≤16 |
Мезлоциллин |
75 |
≤17 |
18-20 |
≥21 |
≥128 |
32-64 |
≤16 |
Пиперациллин |
100 |
≤17 |
18-20 |
≥21 |
≥128 |
32-64 |
≤16 |
Ампициллин/ сульбактам |
10/10 |
≤11 |
12-14 |
≥15 |
≥32/16 |
16/8 |
≤8/4 |
Амоксициллин/ клавуланат |
20/10 |
≤13 |
14-17 |
≥18 |
≥32/16 |
16/8 |
≤8/4 |
Тикарциллин/ клавуланат |
75/10 |
≤14 |
15-19 |
≥20 |
≥128/2 |
32/2-64/2 |
≤16/2 |
Пиперациллин/ тазобактам |
100/10 |
≤17 |
18-20 |
≥21 |
≥128/4 |
32/4-64/4 |
≥16/4 |
Цефалотин |
30 |
≤14 |
15-17 |
2:18 |
≥32 |
16 |
≤8 |
Цефазолин |
30 |
≤14 |
15-17 |
s-18 |
≥32 |
16 |
<8 |
Цефаклор |
30 |
≤14 |
15-17 |
≥18 |
≤32 |
16 |
<8 |
Цефамандол |
30 |
≤14 |
15-17 |
≥18 |
≥32 |
16 |
≤8 |
Цефуроксим Na |
30 |
≤14 |
15-22 |
≥23 |
≥32 |
16 |
≤8 |
Цефуроксим аксе тил |
30 |
≤14 |
15-17 |
≥18 |
≥32 |
8-16 |
≤4 |
Цефокситин |
30 |
≤14 |
15-17 |
≥18 |
≥32 |
16 |
≤8 |
Цефотетан |
30 |
≤12 |
13-15 |
≥16 |
≥64 |
32 |
≤16 |
Цефметазол |
30 |
≤12 |
13-15 |
≥16 |
≥64 |
32 |
≤16 |
Цефоперазон |
75 |
≤15 |
16-20 |
≥21 |
≥64 |
32 |
≤16 |
Цефотаксим |
30 |
≤14 |
15-22 |
≥23 |
≥64 |
16-32 |
≤8 |
Цефтриаксон |
30 |
≤13 |
14-20 |
≥21 |
≥64 |
16-32 |
≤8 |
Цефтазидим |
30 |
≤14 |
15-17 |
≥18 |
≥32 |
16 |
≤8 |
Цефиксим |
5 |
≤15 |
16-18 |
≥19 |
≥4 |
2 |
≤1 |
Цефподоксим |
10 |
≤17 |
18-20- |
≥21 |
≥8 |
4 |
≤2 |
Цефтибутен |
30 |
≤17 |
18-20- |
≥21 |
≥32 |
16 |
≤8 |
Цефепим |
30 |
≤14 |
15-17- |
≥18 |
≥32 |
16 |
<8 |
Цефпиром |
|||||||
Азтреонам |
30 |
≤15 |
16-21- |
≥22 |
≥32 |
16 |
≤8 |
Моксалактам |
30 |
≤14 |
15-22- |
≥23 |
≥64 |
16-32 |
≤8 |
Имипенем |
10 |
≤13 |
14-15- |
≥16 |
≥16 |
8 |
≤4 |
Меропенем |
10 |
≤13 |
14-15- |
≥16 |
≥16 |
8 |
≤4 |
Аминогликозиды |
|||||||
Стрептомицин |
10 |
≤11 |
12-14- |
≥15 |
|||
Канамицин |
30 |
≤13 |
14-17- |
≥18 |
≥64 |
32 |
≤16 |
Гентамицин |
10 |
≤12 |
13-14- |
≥15 |
≥16 |
8 |
≤4 |
Тобрамицин |
10 |
≤12 |
13-14- |
≥15 |
≥16 |
8 |
≤4 |
Нетилмицин |
30 |
≤12 |
13-14- |
≥15 |
≥32 |
16 |
≤8 |
Амикацин |
30 |
≤14 |
15-16- |
≥17 |
≥64 |
32 |
≤16 |
Сизомицин |
10 |
≤12 |
13-14- |
≥15 |
≥16 |
8 |
≤4 |
Хинолоны |
|||||||
Налидиксовая кислота |
30 |
≤13 |
14-18 |
≥19 |
≥32 |
≤16 |
|
Норфлоксацин |
10 |
≤12 |
13-16 |
≥17 |
≥16 |
8 |
≤4 |
Циноксацин |
100 |
≤14 |
15-18 |
≥19 |
≥64 |
32 |
≤16 |
Эноксацин |
10 |
≤14 |
15-17 |
≥18 |
≥8 |
4 |
≤2 |
Пефлоксацин |
5 |
≤12 |
13-16 |
≥16 |
≥8 |
4 |
<2 |
Офлоксацин |
5 |
≤12 |
13-16 |
≥16 |
≥8 |
4 |
<2 |
Ципрофлоксацин |
5 |
≤15 |
16-20 |
≥21 |
≥4 |
2 |
≤1 |
Ломефлоксацин |
10 |
≤18 |
19-21 |
≥22 |
≥8 |
4 |
≤2 |
Тетрациклины |
|||||||
Тетрациклин |
30 |
≤14 |
1518- |
≥19 |
≥16 |
8 |
≤4 |
Доксициклин |
30 |
≤12 |
15 |
≥16 |
≥16 |
8 |
≤4 |
Миноциклин |
30 |
≤14 |
18 |
≥19 |
≥16 |
8 |
≤4 |
Другие препараты |
|||||||
Хлорамфеникол |
30 |
≤12 |
1317- |
≥18 |
≥32 |
8 |
≤16 |
Ко-тримоксазол |
1,25/ 23,75 |
≤10 |
1115- |
≥16 |
≥4/76 |
– |
≤2/38 |
Нитрофурантоин |
300 |
≤14 |
1516- |
≥17 |
≥128 |
64 |
≤32 |
Таблица 10.2. Пограничные значения диаметров зон ингибиции роста (мм) и величин МПК (мкг/мл) антибиотиков в отношении не-ферментирующих микроорганизмов
Антибактериальные препараты |
Содержание в диске (мкг) |
Диаметры зон ингибиции (мм) |
МПК (мкг/мл) |
||||
устой-чивые |
промежуточные |
чувст-ви-тель-ные |
устойчивые |
промежуточные |
чувст-ви-тель-ные |
||
Бета-лактамы |
|||||||
Карбенициллин |
|||||||
P.aeruginosa |
100 |
≤13 |
14-16 |
≥17 |
≥512 |
256 |
≤128 |
Другие1 |
100 |
≤19 |
20-22 |
≥23 |
≥64 |
32 |
≤16 |
Тикарциллин |
|||||||
P.aeruginosa |
75 |
≤14 |
– |
215 |
≥128 |
– |
≤64 |
Другие1 |
75 |
≤14 |
15-19 |
≥20 |
≥128 |
32-64 |
≤16 |
Азлоциллин |
|||||||
(P.aeruginosa) |
75 |
≤17 |
– |
≥18 |
≥128 |
– |
≤64 |
Мезлоциллин |
|||||||
P.aeruginosa |
75 |
≤15 |
≥16 |
≥128 |
– |
≤64 |
|
Другие1 |
75 |
≤17 |
18-20 |
≥21 |
≥128 |
32-64 |
≤16 |
Пиперациллин |
|||||||
P.aeruginosa |
100 |
≤17 |
– |
≥18 |
≥128 |
– |
≤64 |
Другие1 |
100 |
≤17 |
18-20 |
≥21 |
≥128 |
32-64 |
≤16 |
Ампициллин/ |
|||||||
сульбактам |
10/10 |
≤11 |
12-14 |
≥15 |
≥32/16 |
16/8 |
≤8/4 |
Тикарциллин/ |
|||||||
клавуланат |
|||||||
P.aeruginosa |
75/10 |
≤14 |
– |
≥15 |
≥128/2 |
– |
≤64/2 |
Acinetobacter spp. |
75/10 |
≤14 |
15-19 |
>20 |
≥128/2 |
32/2-64/2 |
|
Пиперациллин/ |
|||||||
тазобакгам P.aeru- |
|||||||
ginosa |
100/10 |
≤17 |
– |
≥18 |
≥128/4 |
– |
≤64/4 |
Acinetobacter spp. |
100/10 |
≤17 |
18-20 |
≥21 |
≥128/4 |
32/4-64/4 |
≤16/4 |
Цефоперазон |
75 |
≤15 |
16-20 |
>21 |
≥64 |
32 |
≤16 |
Цефотаксим |
30 |
≤14 |
15-22 |
≥23 |
≥64 |
16-32 |
≤8 |
Цефтриаксон |
30 |
≤13 |
14–20 |
≥21 |
≥64 |
16-32 |
≤8 |
Цефтазидим |
30 |
≤14 |
15-17 |
≥18 |
≥32 |
16 |
≤8 |
Цефепим |
30 |
≤14 |
15-17 |
≥18 |
≥32 |
16 |
≤8 |
Цефпиром |
|||||||
Азтреонам |
30 |
≤15 |
16-21 |
≥22 |
≥32 |
16 |
≤8 |
Моксалактам |
30 |
≤14 |
15-22 |
≥23 |
≥64 |
16-32 |
≤8 |
Имипенем |
10 |
≤13 |
14-15 |
≥16 |
≥16 |
8 |
≤4 |
Меропенем |
10 |
≤13 |
14-15 |
≥16 |
≥16 |
8 |
≤4 |
Аминогликозиды |
|||||||
Гентамицин |
10 |
≤12 |
13–14 |
≥15 |
≥16 |
8 |
≤4 |
Тобрамицин |
10 |
≤12 |
13–14 |
≥15 |
≥16 |
8 |
≤4 |
Нетилмицин |
30 |
≤12 |
13–14 |
≥15 |
≥32 |
16 |
≤8 |
Амикацин |
30 |
≤14 |
15–16 |
≥17 |
≥64 |
32 |
≤16 |
Сизомицин |
10 |
≤12 |
13–14 |
≥15 |
≥16 |
8 |
≤4 |
Хинолоны |
|||||||
Норфлоксацин |
10 |
≤12 |
13-16 |
≥17 |
≥16 |
8 |
≤4 |
Пефлоксацин |
5 |
≤12 |
13-16 |
≥16 |
≥8 |
4 |
≤2 |
Офлоксацин |
5 |
≤12 |
13-15 |
≥16 |
≥8 |
4 |
<2 |
Ципрофлоксацин |
5 |
≤15 |
16-20 |
≥21 |
≥4 |
2 |
≤1 |
Ломефлоксацин |
10 |
≤18 |
19-21 |
≥22 |
≥8 |
4 |
≤2 |
Другие препараты |
|||||||
Хлорамфеникол |
30 |
≤12 |
13-17 |
≥18 |
≥32 |
8 |
≤16 |
Ко-тримоксазол |
1,25/ 23,75 |
≤10 |
11-15 |
≥16 |
≥4/76 |
– |
≤2/38 |
1Диско-диффузионный метод стандартизирован только для P.aeruginosa и Acinetobacter spp. При изучении антибиотикорезистентности других неферментирующих микроорганизмов необходимо применять метод серийных разведений.
Таблица 10.3. Пограничные значения диаметров зон ингибиции роста (мм) и величин МПК (мкг/мл) антибиотиков в отношении Staphylococcus spp.
Антибактериальные препараты |
Содержание в диске (мкг) |
Диаметры зон ингибиции (мм) |
МПК (мкг/мл) |
||||
устой-чи-вые |
промежуточные |
чувст-ви-тель-ные |
устойчивые |
промежуточные |
чувст-ви-тель-ные |
||
Бета-лактамы |
|||||||
Бензилпенициллин |
10 ЕД |
≤28 |
– |
≥29 |
20,5 |
– |
≤0,25 |
Оксациллин |
1 |
≤10 |
11-12 |
≥13 |
24 |
– |
≤2 |
Ампициллин Ампициллин/ |
10 |
≤28 |
≥29 |
≥0,5 |
– |
≤0,25 |
|
сульбактам |
10/10 |
≤11 |
12-14 |
≥15 |
≥32/16 |
16/8 |
≤8/4 |
Амоксициллин/ клавуланат |
20/10 |
≤19 |
≥20 |
≥32/16 |
16/8 |
≤8/4 |
|
Тикарциллин/ клавуланат |
75/10 |
≤22 |
≥23 |
≥128/2 2 |
12/2-64/2 |
≤16/2 |
|
Пиперациллин/ тазобактам |
100/10 |
≤17 |
≥18 |
≥128/4 3 |
¡2/4-64/4 |
≤16/4 |
|
Цефалотин |
30 |
≤14 |
15-17 |
≥18 |
≥32 |
16 |
≤8 |
Цефазолин |
30 |
≤14 |
15-17 |
≥18 |
≥32 |
16 |
≤8 |
Цефаклор |
30 |
≤14 |
15-17 |
≥18 |
≥32 |
16 |
≤8 |
Цефамандол |
30 |
≤14 |
15-17 |
≥18 |
≥32 |
16 |
≤8 |
Цефуроксим Иа |
30 |
≤14 |
15-22 |
≥23 |
≥32 |
16 |
≤8 |
Цефуроксим ак-сетил |
30 |
≤14 |
15-17 |
≥18 |
≥32 |
8-16 |
≤4 |
Цефокситин |
30 |
≤14 |
15-17 |
≥18 |
≥32 |
16 |
≤8 |
Цефотетан |
30 |
≤12 |
13-15 |
≥16 |
≥64 |
32 |
≤16 |
Цефметазол |
30 |
≤12 |
13-15 |
≥16 |
≥64 |
32 |
≤16 |
Цефоперазон |
75 |
≤15 |
16-20 |
≥21 |
≥64 |
32 |
≤16 |
Цефотаксим |
30 |
≤14 |
15-22 |
≥23 |
≥64 |
16-32 |
≤8 |
Цефтриаксон |
30 |
≤13 |
14-20 |
≥21 |
≥64 |
16-32 |
≤8 |
Цефтазидим |
30 |
≤14 |
15-17 |
≥18 |
≥32 |
16 |
≤8 |
Цефиксим |
5 |
≤15 |
16-18 |
≥19 |
≥4 |
2 |
≤1 |
Цефподоксим |
10 |
≤17 |
18-20 |
≥21 |
≥8 |
4 |
≤2 |
Цефтибутен |
30 |
≤17 |
18-20 |
≥21 |
≥32 |
16 |
≤8 |
Цефепим |
30 |
≤14 |
15-17 |
≥18 |
≥32 |
16 |
≤8 |
Цефпиром |
|||||||
Моксалактам |
30 |
≤14 |
15-22 |
≥23 |
≥64 |
16-32 |
≤8 |
Имипенем |
10 |
≤13 |
14-15 |
≥16 |
≥16 |
8 |
≤4 |
Меропенем |
10 |
≤13 |
14-15 |
≥16 |
≥16 |
8 |
≤4 |
Аминогликозиды |
|||||||
Канамицин |
30 |
≤13 |
14-17 |
≥18 |
≥64 |
32 |
≤16 |
Гентамицин |
10 |
≤12 |
13-14 |
≥15 |
≥16 |
8 |
≤4 |
Тобрамицин |
10 |
≤12 |
13-14 |
≥15 |
≥16 |
8 |
≤4 |
Нетилмицин |
30 |
≤12 |
13-14 |
≥15 |
≥32 |
16 |
≤8 |
Амикацин |
30 |
≤14 |
15-16 |
≥17 |
≥64 |
32 |
≤16 |
Сизомицин |
10 |
≤12 |
13-14 |
≥15 |
≥16 |
8 |
≤4 |
Хинолоны |
|||||||
Норфлоксацин |
10 |
≤12 |
13-16 |
≥17 |
≥16 |
8 |
≤4 |
Эноксацин |
10 |
≤14 |
15-17 |
≥18 |
≥8 |
4 |
≤2 |
Пефлоксацин |
5 |
≤12 |
13-16 |
≥16 |
≥8 |
4 |
≤2 |
Офлоксацин |
5 |
≤12 |
13-15 |
≥16 |
≥8 |
4 |
≤2 |
Ципрофлоксацин |
5 |
≤15 |
16-20 |
≥21 |
≥4 |
2 |
≤1 |
Ломефлоксацин |
10 |
≤18 |
19-21 |
≥22 |
≥8 |
4 |
≤2 |
Тетрациклины |
|||||||
Тетрациклин |
30 |
≤14 |
15-18 |
≥19 |
≥16 |
8 |
≤4 |
Доксициклин |
30 |
≥12 |
13-15 |
≥16 |
≥16 |
8 |
≤4 |
Миноциклин |
30 |
≤14 |
15-18 |
≥19 |
≥16 |
8 |
≤4 |
Макролиды |
|||||||
Эритромицин |
15 |
≤13 |
14-22 |
≥23 |
≥8 |
1-4 |
≤0,5 |
Кларитромицин |
15 |
≤13 |
14-17 |
≥18 |
≥8 |
4 |
<2 |
Рокситромицин |
|||||||
Азитромицин |
15 |
≤13 |
14-17 |
≥18 |
≥8 |
4 |
≤2 |
Спирамицин |
|||||||
Линкозамиды |
|||||||
Линкомицин |
15 |
≤17 |
18-20 |
≥21 |
≥8 |
4 |
≤2 |
Клиндамицин |
2 |
≤14 |
15-20 |
≥21 |
≥4 |
1-2 |
≤0,5 |
Гликопептиды |
|||||||
Ванкомицин |
30 |
– |
≥15 |
≥32 |
8-16 |
≤4 |
|
Другие препараты |
|||||||
Хлорамфеникол |
30 |
≤12 |
13-17 |
≥18 |
≥32 |
8 |
≤16 |
Ко-тримоксазол |
1,25/ 23,75 |
≤10 |
11-15 |
≥16 |
≥4/76 |
– |
≤2/38 |
Нитрофурантоин |
300 |
≤14 |
15-16 |
≥17 |
≥128 |
64 |
≤32 |
Фузидиевая кислота |
|||||||
Рифампин |
5 |
≤16 |
17-19 |
≥20 |
≥4 |
2 |
≤1 |
- · Выбор пограничных значений МПК (критериев чувствительности), которые позволили бы прогнозировать эффективность терапии, является ключевым этапом в теории и практике оценки антибиотикочувствительности микроорганизмов.
Сразу же необходимо отметить, что используемые в настоящее время критерии чувствительности являются результатом консенсуса экспертов, они периодически подвергаются пересмотру и изменениям. Наиболее авторитетной международной организацией, занимающейся обоснованием критериев антибиотикочувствительности микроорганизмов, является Национальный комитет по клиническим лабораторным стандартам США (National Commitee for Clinical Laboratory Standards – NCCLS).
В стадии доклинического изучения любого нового АБП происходит накопление данных о величине его МПК в отношении микроорганизмов – потенциальных возбудителей инфекционных заболеваний. На этом этапе в популяции микроорганизмов, циркулирующих среди населения, устойчивые штаммы, как правило, отсутствуют, такую популяцию принято называть "дикой". В отношении штаммов "дикой" популяции МПК препарата колеблется в более или менее узких пределах. На основании полученных данных обосновывается единственная пограничная концентрация, равная максимальному значению МПК, характерному для "дикой" популяции. В ходе клинических испытаний подтверждается эффективность АБП. Принятое значение пограничной концентрации служит ориентиром для выявления штаммов с необычным уровнем чувствительности при дальнейших наблюдениях.
В последующем при широком применении АБП в медицине практически неизбежно появляются штаммы, для которых МПК препарата в той или иной степени выше, чем для "дикой" популяции. Появление штаммов с повышенными значениями МПК является признаком формирования приобретенной резистентности к препарату. В настоящее время генетические механизмы приобретенной резистентности, как правило, удается расшифровать достаточно быстро.
Возможны ситуации, когда через определенное время в микробной популяции появляются штаммы с промежуточным значением МПК, обычно это связано с формированием новых механизмов резистентности. В этом случае вновь приходится решать вопрос о клиническом значении этого феномена. В зависимости от результатов оценки клинической значимости нового механизма устойчивости происходит пересмотр критериев чувствительности.
Следовательно, неизбежно отставание обоснования критериев чувствительности от формирования микроорганизмами резистентности.